Η TL1A (tumor necrosis factor-like cytokine 1A) είναι μέρος μιας ευρείας οικογένειας μορίων που προκαλεί νέκρωση όγκων (TNF), με ισχυρή επίδραση στην ανοσολογική λειτουργία και οι οποία έχουν οδηγήσει σε αντισώματα κατά του TNF, όπως το blockbuster Humira (adalimumab) της AbbVie.
Σε αυτό το πλαίσιο, δύο μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν στο TL1A ώθησαν σημαντικές εξαγορές βιοφαρμάκων το 2023. Τον Ιούνιο, η Merck ολοκλήρωσε την αγορά της Prometheus Biosciences έναντι 10,8 δισ. δολαρίων. Το κύριο περιουσιακό στοιχείο της εταιρείας, το PRA-023 -τώρα MK-7240- έχει δείξει κλινικά στοιχεία για σημαντικές δυνατότητες για τη θεραπεία της φλεγμονής και των ουλών στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου: την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn, ανέφερε το Nature. Στη συνέχεια, τον Οκτώβριο, η Roche κατέβαλε 7,1 δισεκατομμύρια δολάρια για τη θυγατρική της Roivant, Televant Holdings, και το αντίσωμα RVT-3101 κατά του TL1A, επίσης για την IBD. Τον ίδιο μήνα, η Sanofi και η Teva Pharmaceuticals ανακοίνωσαν μια συνεργασία αξίας 1,5 δισ. δολαρίων για την από κοινού ανάπτυξη του TEV-'574, ενός αναστολέα του TL1A που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙβ για τις Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσου του Εντέρου (ΙΦΝΕ.
Ο Stephan Targan, εκτελεστικός διευθυντής ινστιτούτου για τις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου με έδρα το Λος Άντζελες, και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μεγάλο μέρος της έρευνας για τον αναστολέα TL1A και ανέπτυξαν το αντίσωμα που αγόρασε η Prometheus. Αφού έκανε την κεντρική παρουσίαση για το TL1A στο Συνέδριο για τη νόσο του Crohn και την κολίτιδα νωρίτερα αυτό το μήνα, ο Targan δήλωσε στο BioSpace: «Δεν είχα ποτέ ξανά τέτοια ανταπόκριση από το ακροατήριο. Υπάρχει μεγάλη συζήτηση γι' αυτό στον τομέα μας».
Που οφείλεται ο ενθουσιασμός
Σε ένα σημείωμα του Απριλίου 2023 που μοιράστηκε με το BioSpace, ο αναλυτής της Jefferies Michael Yee έγραψε ότι υπάρχει μια «υψηλή ανεκπλήρωτη ανάγκη για την αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ, καθώς οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και με μέτρια οφέλη».
Μεγάλος του ενθουσιασμού γύρω από τους αναστολείς TL1A οφείλεται στην ελπίδα ότι μπορούν να σπάσουν το «ανώτατο όριο αποτελεσματικότητας που βλέπουμε ακόμη και με τα καλύτερα φάρμακα», εξήγησε στο BioSpace η Aileen Pangan, ρευματολόγος και επικεφαλής κλινικής έρευνας ανοσολογίας στη Merck, και στη συνέχεια συμπληρώνει τα εξής: «Δεν έχουμε τα ποσοστά ύφεσης που θα θέλαμε. Και ακόμη και μετά την ύφεση, υπάρχει σημαντική απώλεια της ανταπόκρισης με την πάροδο του χρόνου, γεγονός που απαιτεί από τους ασθενείς να στραφούν σε άλλο φάρμακο. . . . Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να δοκιμάσουν δύο ή τρία διαφορετικά φάρμακα προτού βρουν αυτό που λειτουργεί. Απλώς δεν είμαστε εκεί που θέλουμε να είμαστε».
Τον Δεκέμβριο του 2022, η Prometheus ανακοίνωσε θετικά αποτελέσματα από δύο μελέτες Φάσης ΙΙα 12 εβδομάδων των PRA-023, ARTEMIS-UC και APOLLO-CD, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn που είχαν αποτύχει σε άλλες θεραπείες. Στη μελέτη ARTEMIS, το 26,5% των ασθενών πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής ύφεσης σε σύγκριση με το 1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και στην APOLLO-CD, επιτεύχθηκε ποσοστό κλινικής ύφεσης 49,1%, σε σύγκριση με 16% που προέκυψε από τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου.
Ο Targan χαρακτήρισε τα αποτελέσματα «τεράστια», υπογραμμίζοντας τη διάρκεια της θεραπείας ως σημαντική βελτίωση σε σχέση με τις υπάρχουσες θεραπείες. «Τα θεραπευτικά σχήματα που είναι διαθέσιμα σήμερα μπορεί να προσφέρουν 20% αύξηση της ύφεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε μια δοκιμή 12 εβδομάδων, αλλά στο τέλος ενός έτους, μόνο το 40% διατηρείται. Αυτό σημαίνει ότι, από το σύνολο του πληθυσμού των πασχόντων από τη νόσο του Crohn, ένα συγκεκριμένο βιολογικό φάρμακο μπορεί να προσφέρει ύφεση της τάξεως του 8%. Αλλά με τον αναστολέα TL1A της Merck, τα αρχικά ποσοστά ύφεσης μπορεί να είναι πάνω από 50% και η διάρκεια με την πάροδο του χρόνου μπορεί να φτάσει το 90% για ένα συνολικό ποσοστό ύφεσης 45%. Αυτό δεν έχει παρατηρηθεί ποτέ στο παρελθόν».
Ομοίως, το RVT-3101 της Roche έδειξε θετικά αποτελέσματα στη μελέτη φάσης ΙΙβ TUSCANY-2 σε μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα. Τα αποτελέσματα, που δημοσιεύθηκαν τον Ιούνιο του 2023, έδειξαν κλινική ύφεση στο 36% των ασθενών έπειτα από 56 εβδομάδες θεραπείας, ενώ η ενδοσκοπική βελτίωση έφτασε το 50%.
Η στοχευμένη θεραπεία
Αυτά τα νέα αντισώματα θα μπορούσαν να αποδώσουν πολύ καλά σε στοχευμένους πληθυσμούς ασθενών, δήλωσε ο Targan, χάρη σε ένα νέο διαγνωστικό εργαλείο που χρησιμοποιεί γενετικές εξετάσεις καθώς και άλλους γονιδιωματικούς δείκτες για να ενημερώσει τους γιατρούς σχετικά με το πόσο καλά θα λειτουργήσει το μόριο σε έναν συγκεκριμένο ασθενή. «Αυτή τη στιγμή, οι γιατροί και οι ασθενείς πρέπει να περάσουν από βήματα δοκιμής και λάθους προτού βρουν το σωστό φάρμακο», εξήγησε ο ίδιος. Αλλά ορισμένες γενετικές παραλλαγές, που ονομάζονται αλληλόμορφα κινδύνου, αυξάνουν την πιθανότητα ο ασθενής να ανταποκριθεί στο φάρμακο.
«Τα αλληλόμορφα κινδύνου σχετίζονται πολύ σημαντικά με την αυξημένη έκφραση του TL1A με την πάροδο του χρόνου», δήλωσε ο Targan κιαι συνέχισε λέγοντας: «Προβλέπω ότι οι δοκιμές Φάσης ΙΙΙ θα δείξουν ότι οι άνθρωποι θα τα πάνε πολύ καλά αν οι διαγνωστικές τους εξετάσεις δείχνουν μια ισχυρή γενετική συσχέτιση με την παρουσία του μορίου TL1A. Το νέο συνοδευτικό διαγνωστικό θα εντοπίσει επίσης εκείνους τους ασθενείς που θα δουν μια διαρκή ανταπόκριση». Επιπλέον, συνέκρινε αυτό το συνοδό διαγνωστικό, το οποίο δεν έχει ακόμη εγκριθεί από τον FDA, με εκείνα που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία, όπου «για να βρεις τι χρειάζεσαι για τη θεραπεία ενός όγκου, αξιολογείς τα χαρακτηριστικά του όγκου».
Ο Pangan δήλωσε ότι η ισχύς αυτού του διαγνωστικού ήταν εμφανής στη δοκιμή Φάσης ΙΙ της Prometheus. Στη μελέτη ARTEMIS-UC, όλοι οι συμμετέχοντες στη δοκιμή εξετάστηκαν με το συμπληρωματικό διαγνωστικό και στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με το αποτέλεσμα. Από τους 135 εγγεγραμμένους ασθενείς, 32 ήταν θετικοί για μια υπογραφή με βάση SNP που περιλαμβάνει τα αλληλόμορφα κινδύνου TL1A (16 έλαβαν εικονικό φάρμακο και 16 έλαβαν το αντίσωμα) και μεγαλύτερο ποσοστό όσων ήταν θετικοί για αλληλόμορφα κινδύνου ή άλλους βιοδείκτες πέτυχαν ύφεση με το αντίσωμα σε σύγκριση με εκείνους που ήταν αρνητικοί, μοιράστηκε ο Pangan. Η Merck έχει ξεκινήσει μια παγκόσμια δοκιμή φάσης ΙΙΙ στην οποία θα συμμετάσχουν πάνω από 1.000 ασθενείς. «Εάν μπορέσουμε να εντοπίσουμε τον πληθυσμό που είναι πιο πιθανό να φτάσει σε ύφεση με αυτό το αντίσωμα, θα βοηθήσουμε σημαντικά τους ασθενείς και τους γιατρούς παντού», είπε.
Ο επιχειρηματίας βιοτεχνολογίας Andrew Pannu δήλωσε στο BioSpace ότι η προσέγγιση με γνώμονα τους βιοδείκτες που ακολουθούν τόσο η Merck όσο και η Roche αντανακλά την πεποίθηση ότι αυτοί οι βιοδείκτες θα προβλέπουν αξιόπιστα τους ανταποκριθέντες και ότι αυτό θα βοηθήσει στις προσπάθειες αποζημίωσης σε μια «αρκετά πολυπληθή αγορά».
Οι ευρύτερες εφαρμογές του αναστολέα
Οι αναστολείς του μορίου TL1A έχουν επίσης δυνατότητες και σε άλλες αυτοάνοσες ασθένειες. Σε ένα συνοπτικό άρθρο ανασκόπησης του 2022 που δημοσιεύθηκε στο Frontiers, διαπιστώθηκε ότι η TL1A εκφράζεται αφύσικα στην ΙΦΝΕ, καθώς και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωρίαση, την πρωτοπαθή κίρρωση των χοληφόρων αγγείων, τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Και, καθώς το μόριο δεσμεύεται στους ενεργοποιημένους ινοβλάστες, η στόχευση του TL1A μπορεί να προσφέρει ένα ακόμα νέο όφελος: την αναστροφή της ίνωσης και της ουλής.
«Σε πολλές από τις εργασίες μας σε ζώα, διαπιστώσαμε ότι οι αναστολείς του TL1A θα μπορούσαν να αντιστρέψουν την ουλοποίηση», δήλωσε ο Targan.
Αυτό θα μπορούσε να έχει εφαρμογές για τις στενώσεις του εντέρου που προκαλεί η νόσος του Crohn - αν και τα φάρμακα κατά του TL1A δεν μπορούν να «διορθώσουν» τις ήδη σχηματισμένες στενώσεις, θα μπορούσαν όμως να τις εμποδίσουν να σχηματιστούν ή να ξανασχηματιστούν μετά από χειρουργική επέμβαση, είπε. Οι αναστολείς του TL1A θα μπορούσαν επίσης να είναι χρήσιμοι σε άλλες ασθένειες όπου η ίνωση και η ουλοποίηση είναι σημαντικές, όπως η συστηματική σκλήρυνση και η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, σημείωσε ο Targan. Και η Merck διεξάγει επί του παρόντος μια μελέτη Φάσης ΙΙ που εξετάζει την ίνωση στη συστηματική σκλήρυνση που σχετίζεται με διάμεση πνευμονοπάθεια.
Ο Lee σημείωσε επίσης τη δυνητική διάρκεια και επιτυχία της κατηγορίας. «Τα δεδομένα θα μπορούσαν να γίνουν ακόμη καλύτερα με την πάροδο του χρόνου, δεδομένου του αντι-ινωτικού δυναμικού των αναστολέων TL1A», έγραψε σε σημείωμά του προς τους επενδυτές τον Απρίλιο του 2023.
«Φυσικά, είμαι προκατειλημμένος, αλλά είμαι εδώ και πολύ καιρό. Ασχολούμαι με τις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου εδώ και μισό αιώνα και πιστεύω ότι οι αναστολείς TL1A θα είναι σημαντικοί για πολλά αυτοάνοσα νοσήματα», δήλωσε ο Targan.
Πηγή: Biospace.com
