Η παροιμία «κρύα χέρια, ζεστή καρδιά» συνήθως χρησιμοποιείται μεταφορικά — ωστόσο, νέα έρευνα της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Ντέιβις (UC Davis) και συνεργαζόμενων ιδρυμάτων υποδηλώνει ότι υπάρχει μια εντυπωσιακή βιολογική αντιστοιχία.

Σε μια μελέτη σχετικά με τις μεταλλάξεις του καναλιού TRPM4, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η θερμοκρασία του σώματος παίζει καθοριστικό ρόλο στο ποιοι ιστοί επηρεάζονται. Μια μετάλλαξη ενεργοποιείται μόνο σε πιο δροσερό δέρμα, ενώ μια άλλη ασκεί την επίδρασή της μόνο στη θερμότερη θερμοκρασία της καρδιάς, που αντιστοιχεί στη βασική θερμοκρασία του σώματος. Ο τύπος των κυττάρων και τα τοπικά χημικά σήματα παίζουν επίσης ρόλο.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύτηκαν στο Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), προσφέρουν μια σαφή εξήγηση για το γιατί οι μεταλλάξεις του TRPM4 που προκαλούν ασθένειες οδηγούν σε αμοιβαία αποκλειόμενες καταστάσεις.

«Αυτό αποτελούσε μυστήριο στον τομέα για χρόνια», δήλωσε ο Yuhua Tian, πρώτος συγγραφέας της μελέτης και επισκέπτης βοηθός καθηγητής στο Τμήμα Φυσιολογίας και Βιολογίας Μεμβρανών. «Τώρα καταλαβαίνουμε ότι δεν έχει σημασία μόνο η ίδια η μετάλλαξη, αλλά και το πού στο σώμα είναι ενεργή η πρωτεΐνη και υπό ποιες συνθήκες.»

Τι είναι το TRPM4;

Το γονίδιο TRPM4, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19, παρέχει οδηγίες για τη σύνθεση μιας πρωτεΐνης που λειτουργεί σαν πύλη στην κυτταρική μεμβράνη.

Όταν τα επίπεδα ασβεστίου μέσα στο κύτταρο αυξάνονται, η πύλη ανοίγει, επιτρέποντας στα κατιόντα (μικρά ιόντα με θετικό φορτίο, όπως το νάτριο) να εισρεύσουν στο κύτταρο. Αυτό μεταβάλλει την ηλεκτρική κατάσταση του κυττάρου και στέλνει πολλαπλά σήματα στο κύτταρο.

Αυτή η διαδικασία είναι σημαντική σε πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς, όπου η ηλεκτρική σηματοδότηση παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση ενός φυσιολογικού καρδιακού ρυθμού.

Στο δέρμα και το ανοσοποιητικό σύστημα, αυτή η δραστηριότητα της πύλης βοηθά στη ρύθμιση της φλεγμονής και της κυτταρικής μετανάστευσης.

Ένα ιατρικό μυστήριο

Οι γιατροί και οι ερευνητές γνωρίζουν εδώ και χρόνια ότι ορισμένες μεταλλάξεις του TRPM4 προκαλούν κληρονομικές καρδιακές διαταραχές. Αυτές περιλαμβάνουν τον προοδευτικό οικογενή καρδιακό αποκλεισμό, ο οποίος αλλοιώνει τον φυσιολογικό παλμό της καρδιάς, και το σύνδρομο Brugada, μια πάθηση που διαταράσσει τον φυσιολογικό ρυθμό της καρδιάς.

Άλλες μεταλλάξεις του TRPM4 προκαλούν σπάνιες, αλλά σοβαρές, δερματικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της προοδευτικής Συμμετρικής Ερυθροκερατοδερμίας (Progressive Symmetric Erythrokeratodermia - PSEK), γνωστής και ως σύνδρομο Gottron.

Εντυπωσιακά, ωστόσο, οι ασθενείς δεν αναπτύσσουν ποτέ και τις δύο, παρόλο που οι μεταλλάξεις αυξάνουν τη δραστηριότητα του TRPM4.

«Αυτό δεν είχε νόημα σύμφωνα με τα παραδοσιακά γενετικά μοντέλα», δήλωσε ο Jie Zheng, κύριος συγγραφέας και καθηγητής φυσιολογίας και βιολογίας μεμβρανών στο UC Davis. «Αν το ίδιο κανάλι είναι υπερδραστήριο, γιατί δεν επηρεάζει κάθε ιστό με τον ίδιο τρόπο;»

Τι ανακάλυψαν οι ερευνητές

Οι ερευνητές συνδύασαν την ηλεκτροφυσιολογία, τη μοριακή μοντελοποίηση και τη γενετική ποντικών για να εξετάσουν πώς οι μεταλλάξεις του TRPM4 που συνδέονται με ασθένειες ανταποκρίνονται στο ασβέστιο, στα λιπίδια της μεμβράνης και στη θερμοκρασία. Μετρώντας τη δραστηριότητα των διαύλων ιόντων και τη συμπεριφορά των κυττάρων υπό συνθήκες θερμοκρασίας παρόμοιες με αυτές του δέρματος και της καρδιάς, ανακάλυψαν πώς η ζέστη και το κρύο καθορίζουν πού αυτές οι μεταλλάξεις προκαλούν ασθένεια.

Η έρευνα δείχνει ότι το TRPM4 ελέγχεται από ένα σύστημα τριών μερών:

• Τα επίπεδα ασβεστίου μέσα στο κύτταρο
• Ένα λιπίδιο μεμβράνης που ονομάζεται PIP2 το οποίο λειτουργεί ως διακόπτης ενεργοποίησης-απενεργοποίησης για τη δραστηριότητα σε ένα κύτταρο
• Η θερμοκρασία, η οποία διαφέρει μεταξύ του δέρματος και των εσωτερικών οργάνων

Μαζί, αυτοί οι παράγοντες καθορίζουν πότε και πού είναι ενεργό το TRPM4.

Γιατί η θερμοκρασία έχει σημασία

Οι μεταλλάξεις που προκαλούν δερματικές παθήσεις διακόπτουν τον έλεγχο του TRPM4 από το PIP2, επιτρέποντας στο κανάλι να παραμείνει ενεργό σε χαμηλότερες θερμοκρασίες του δέρματος (25 έως 30 °C ). Τα άκρα, όπως τα χέρια και τα πόδια, όπου μπορούν να εμφανιστούν δερματικές παθήσεις όπως η PSEK, έχουν γενικά χαμηλότερες θερμοκρασίες από τη θερμοκρασία του εσωτερικού του σώματος.

Το κανάλι χάνει την ανώμαλη δραστηριότητά του σε κανονική θερμοκρασία του εσωτερικού του σώματος (37°C ).

Συγκριτικά, οι μεταλλάξεις των καρδιακών παθήσεων αυξάνουν τον αριθμό των καναλιών TRPM4 στα καρδιακά κύτταρα και ενισχύουν την ηλεκτρική σηματοδότηση — αλλά μόνο στη θερμοκρασία τουσώματος (37°C ). Οι μεταλλάξεις των καρδιακών παθήσεων ήταν σε μεγάλο βαθμό ανενεργές σε ψυχρότερο δερματικό ιστό.

«Αυτό εξηγεί γιατί οι μεταλλάξεις του δέρματος προκαλούν βλάβη μόνο στο δέρμα, και οι μεταλλάξεις της καρδιάς επηρεάζουν μόνο την καρδιά», είπε ο Zheng. «Το κανάλι ανταποκρίνεται στο περιβάλλον του.»

Κλινικές επιπτώσεις

Ο Samuel Hwang, καθηγητής και πρόεδρος του Τμήματος Δερματολογίας στο UC Davis Health, είναι συν-συγγραφέας της μελέτης. Ο Hwang θεραπεύει άτομα με κληρονομικές δερματικές παθήσεις στην κλινική του, αλλά δεν έχει δει ποτέ περίπτωση PSEK. «Είναι μια πολύ σπάνια ασθένεια. Και η καλή είδηση είναι ότι οι άνθρωποι συχνά την ξεπερνούν μετά την εφηβεία.» Σημειώνει ότι τα ευρήματα θα μπορούσαν να αναδιαμορφώσουν τον τρόπο με τον οποίο οι γιατροί σκέφτονται τις γενετικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των δερματικών παθήσεων.

«Αυτή η εργασία δείχνει ότι οι επιδράσεις μιας μετάλλαξης εξαρτώνται από το περιβάλλον του ιστού, όχι μόνο από την αλληλουχία του DNA», είπε ο Hwang. «Αυτή η διαπίστωση βοηθά να εξηγηθεί γιατί ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν δερματική νόσο χωρίς καρδιακή εμπλοκή, και υποδεικνύει νέες στρατηγικές για την πιο ακριβή θεραπεία αυτών των παθήσεων.»

Μελλοντικές εφαρμογές

Ο Zheng τόνισε ότι τα αποτελέσματα προήλθαν από μια διεπιστημονική συνεργασία μεταξύ κλινικών ιατρών, βιοφυσικών, υπολογιστικών βιολόγων και δερματολόγων.

«Ελπίζουμε ότι αυτά τα ευρήματα θα βοηθήσουν τους κλινικούς ιατρούς να βρουν καλύτερες θεραπευτικές στρατηγικές για τους ασθενείς και ότι θα προσφέρουν στις φαρμακευτικές εταιρείες στρατηγικές που μπορεί να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για άτομα με αυτές τις κληρονομικές παθήσεις», δήλωσε ο Zheng.