Μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις των τελευταίων ετών στη θεραπεία του μυοδιηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης (Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC) παρουσιάστηκε στο έγκριτο περιοδικό New England Journal of Medicine, όπου τα αποτελέσματα της διεθνούς μελέτης φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-B15/EV-304 καταδεικνύουν ότι ο περιεγχειρητικός συνδυασμός του συζευγμένου αντίσωματος με κυτταροτοξικό φάρμακο (antibody-drug conjugate, ADC) enfortumab vedotin με τον αναστολέα του PD-1 pembrolizumab προσφέρει σαφές θεραπευτικό πλεονέκτημα έναντι της καθιερωμένης νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη σε ασθενείς κατάλληλους για θεραπεία με σισπλατίνη.

Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι ο μυοδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης χαρακτηρίζεται από υψηλό κίνδυνο συστηματικής υποτροπής, ακόμη και μετά από ριζική κυστεκτομή. Παρά το γεγονός ότι η νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη αποτελεί για περισσότερες από δύο δεκαετίες το θεραπευτικό πρότυπο, σημαντικό ποσοστό ασθενών εμφανίζει υποτροπή, γεγονός που καθιστά αναγκαία την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων περιεγχειρητικών θεραπευτικών στρατηγικών.

Μελέτη με 808 ασθενείς

Η KEYNOTE-B15/EV-304 ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία συμμετείχαν 808 ασθενείς με εντοπισμένο μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, κατάλληλοι τόσο για χημειοθεραπεία με σισπλατίνη όσο και για ριζική κυστεκτομή. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε τέσσερις κύκλους νεοεπικουρικής θεραπείας με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με pembrolizumab, ακολουθούμενους από κυστεκτομή και επικουρική συνέχιση της ίδιας θεραπείας, είτε στη συμβατική νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη πριν από τη χειρουργική αντιμετώπιση.

Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα εντυπωσιακά. Στα δύο έτη παρακολούθησης, η επιβίωση χωρίς συμβάματα (Event-Free Survival, EFS) ανήλθε στο 79,4% στην ομάδα του enfortumab vedotin–pembrolizumab έναντι 66,2% στην ομάδα της χημειοθεραπείας, επιτυγχάνοντας 47% μείωση του κινδύνου υποτροπής, εξέλιξης ή θανάτου. Παράλληλα, καταγράφηκε σημαντικό όφελος και στη συνολική επιβίωση (Overall Survival, OS), με διετή ποσοστά 86,9% έναντι 81,3%, αντίστοιχα, γεγονός που επιβεβαιώνει ότι το θεραπευτικό όφελος μεταφράζεται και σε παράταση της επιβίωσης των ασθενών.

Η παθολογοανατομική ανταπόκριση

Εξίσου σημαντική ήταν η επίδραση στην παθολογοανατομική ανταπόκριση. Η παθολογοανατομική πλήρης ανταπόκριση (pathological complete response, pCR) επιτεύχθηκε στο 55,8% των ασθενών που έλαβαν τον νέο συνδυασμό, έναντι μόλις 32,5% με τη συμβατική χημειοθεραπεία.

Το enfortumab vedotin αποτελεί ένα συζευγμένο αντίσωμα με κυτταροτοξικό φάρμακο που στοχεύει τη Nectin-4, μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη η οποία υπερεκφράζεται στα περισσότερα ουροθηλιακά καρκινώματα. Μέσω της εκλεκτικής σύνδεσης με το νεοπλασματικό κύτταρο, απελευθερώνει το κυτταροτοξικό φορτίο, προκαλώντας απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Ο συνδυασμός του με την ανοσοθεραπεία pembrolizumab φαίνεται ότι ενισχύει την αντικαρκινική ανοσολογική απάντηση, προσφέροντας συνεργική αντικαρκινική δράση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες

Όπως ήταν αναμενόμενο από έναν ιδιαίτερα δραστικό θεραπευτικό συνδυασμό, η αποτελεσματικότητα συνοδεύτηκε από αυξημένη τοξικότητα. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερου καταγράφηκαν στο 75,7% των ασθενών έναντι 67,2% στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν δερματικές αντιδράσεις, κνησμό, περιφερική νευροπάθεια, διάρροια και ανοσολογικής αιτιολογίας τοξικότητες, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της στενής παρακολούθησης και της έγκαιρης διαχείρισης των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρά ταύτα, τα ποσοστά πραγματοποίησης της ριζικής κυστεκτομής παρέμειναν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων, υποδηλώνοντας ότι η εντατικοποίηση της συστηματικής θεραπείας δεν επηρέασε ουσιαστικά τη δυνατότητα ολοκλήρωσης της χειρουργικής αντιμετώπισης.

Αναδιαμόρφωση του θεραπευτικού τοπίου

Τα αποτελέσματα της KEYNOTE-B15/EV-304, σε συνδυασμό με τα αντίστοιχα ευρήματα της μελέτης KEYNOTE-905 σε ασθενείς μη κατάλληλους για σισπλατίνη, αναδιαμορφώνουν το θεραπευτικό τοπίο του εντοπισμένου μυοδιηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Η περιεγχειρητική χορήγηση enfortumab vedotin και pembrolizumab αναδεικνύεται ως μία νέα θεραπευτική στρατηγική που όχι μόνο αυξάνει τα ποσοστά πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης αλλά και μεταφράζεται σε σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή και της συνολικής επιβίωσης. Πρόκειται για μία εξέλιξη που σηματοδοτεί τη μετάβαση από τη μονοδιάστατη χημειοθεραπεία σε μία νέα εποχή εξατομικευμένης θεραπείας, βασισμένης στον συνδυασμό ανοσοθεραπείας και ADCs, με προοπτική να αποτελέσει το νέο θεραπευτικό πρότυπο για τους ασθενείς με χειρουργήσιμο μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα.