Σημαντικά νέα δεδομένα για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) παρουσιάστηκαν στο Ετήσιο Συνέδριο της American Association for Cancer Research (AACR 2026), με τα πρώτα κλινικά αποτελέσματα δύο νέας γενιάς στοχευμένων θεραπειών που αφορούν μεταλλάξεις του γονιδίου KRAS.
Τα αποτελέσματα αφορούν το elisrasib, έναν νέο αναστολέα για τη μετάλλαξη KRAS G12C, και το zoldonrasib, τον πρώτο εκλεκτικό αναστολέα που στοχεύει τη μετάλλαξη KRAS G12D. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η μοριακά καθοδηγούμενη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα ενδέχεται να εισέρχεται σε μια νέα φάση, με στόχο την αντιμετώπιση της αντοχής στις θεραπείες και τη βελτίωση της μακροχρόνιας πορείας των ασθενών.
Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Δρ. Μαρία Καπαρέλου, Παθολόγος – Ογκολόγος, και ο Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας Θάνος Δημόπουλος, Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής και πρώην Πρύτανης του ΕΚΠΑ, επισημαίνουν ότι οι μεταλλάξεις του KRAS αποτελούν από τις συχνότερες γενετικές αλλοιώσεις που οδηγούν στην ανάπτυξη του NSCLC.
Οι πρώτοι αναστολείς της KRAS G12C, όπως οι θεραπείες που έχουν ήδη αλλάξει το τοπίο της αντιμετώπισης της νόσου, αποτέλεσαν σημαντική πρόοδο. Ωστόσο, η εμφάνιση επίκτητης αντοχής και η περιορισμένη διάρκεια ανταπόκρισης παραμένουν σημαντικές προκλήσεις. Παράλληλα, για τους ασθενείς με μετάλλαξη KRAS G12D, η οποία αφορά περίπου το 4% των περιπτώσεων NSCLC, μέχρι σήμερα δεν υπήρχε εγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία.
Ενθαρρυντικά αποτελέσματα για το elisrasib
Το elisrasib αποτελεί έναν αναστολέα νέας γενιάς της KRAS G12C, σχεδιασμένο ώστε να συνδέεται ισχυρότερα και πιο σταθερά με την πρωτεΐνη-στόχο, περιορίζοντας την επανενεργοποίηση του μονοπατιού που συνδέεται με την ανάπτυξη αντοχής.
Στη μελέτη φάσης I/II, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC, τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.
Σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει αναστολέα KRAS G12C:
- το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης έφθασε το 58,8%,
- ο έλεγχος της νόσου επιτεύχθηκε στο 98,5% των ασθενών,
- η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανήλθε στους 12,2 μήνες,
- η διάρκεια ανταπόκρισης ξεπέρασε τους 16 μήνες.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι το φάρμακο διατήρησε δράση και σε ασθενείς που είχαν ήδη αναπτύξει αντοχή σε προηγούμενες θεραπείες κατά της KRAS G12C, με ποσοστό ανταπόκρισης 32,3%.
Παράλληλα, καταγράφηκε αντικαρκινική δράση και σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή αποτελεσματική διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Οι ερευνητές αξιολόγησαν επίσης το κυκλοφορούν καρκινικό DNA (ctDNA), έναν βιοδείκτη που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου. Η σημαντική μείωση ή ακόμη και η πλήρης εξαφάνιση του ctDNA συσχετίστηκε με καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία.
Η πρώτη στοχευμένη θεραπεία για KRAS G12D
Εξίσου σημαντικά ήταν τα πρώτα δεδομένα για το zoldonrasib, τον πρώτο εκλεκτικό αναστολέα της ενεργού μορφής της μετάλλαξης KRAS G12D.
Σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία, η θεραπεία πέτυχε:
- επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης 52%,
- έλεγχο της νόσου στο 93% των ασθενών,
- διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 11,1 μήνες.
Παράλληλα, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του ctDNA που σχετίζεται με τη μετάλλαξη KRAS G12D, ενισχύοντας την ένδειξη ότι το φάρμακο δρα αποτελεσματικά στον συγκεκριμένο μοριακό στόχο.
Καλή ανοχή στις θεραπείες
Σύμφωνα με τα μέχρι σήμερα δεδομένα, και τα δύο φάρμακα παρουσίασαν σχετικά ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες και αφορούσαν γαστρεντερικές διαταραχές, ενώ οι σοβαρές τοξικότητες εμφανίστηκαν σπάνια.
Τα χαμηλά ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ενισχύουν την πιθανότητα να μελετηθούν περαιτέρω τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία ή άλλες στοχευμένες θεραπείες.
Το επόμενο βήμα στην εξατομικευμένη ογκολογία
Παρότι τα αποτελέσματα προέρχονται από πρώιμες κλινικές μελέτες και χρειάζεται επιβεβαίωση μέσω μεγαλύτερων τυχαιοποιημένων μελετών φάσης III, οι ειδικοί θεωρούν ότι οι νέοι αναστολείς KRAS μπορούν να αποτελέσουν σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία του KRAS-μεταλλαγμένου NSCLC.
Η αντιμετώπιση της επίκτητης αντοχής, η πιθανή αποτελεσματικότητα σε εγκεφαλικές μεταστάσεις και η ανάπτυξη θεραπείας για την KRAS G12D μετάλλαξη αποτελούν σημαντικά βήματα προς μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση στον καρκίνο του πνεύμονα.
Τα νέα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι η στοχευμένη αναστολή του KRAS παραμένει ένας από τους ταχύτερα εξελισσόμενους τομείς της σύγχρονης ογκολογίας.
