Μπορεί να έχετε ακούσει για τη «σκοτεινή πλευρά του γονιδιώματος». Αυτό το ελάχιστα μελετημένο κομμάτι του DNA, γνωστό ως ετεροχρωματίνη, αποτελεί περίπου το ήμισυ του γενετικού σας υλικού και οι επιστήμονες αρχίζουν τώρα να αποκαλύπτουν το ρόλο του στα κύτταρά μας που αποδεικνύεται κρίσιμος για τη διατήρηση τους σε υγιή κατάσταση.
Η ετεροχρωματίνη περιέχει δεκάδες χιλιάδες μονάδες επικίνδυνου DNA, γνωστά ως «μεταθετά στοιχεία» (ή ΤΕ). Τα ΤΕ παραμένουν σιωπηλά "θαμμένα" στην ετεροχρωματίνη στα φυσιολογικά κύτταρα -- αλλά υπό πολλές παθολογικές συνθήκες μπορούν να "ξυπνήσουν" και περιστασιακά ακόμη και να " μεταπηδήσουν" στον κανονικό γενετικό μας κώδικα.
Και αν αυτή η αλλαγή ωφελεί ένα κύτταρο;
Η αλήθεια είναι ότι τα μεταθετά στοιχεία έχουν υιοθετηθεί για νέους σκοπούς μέσα στην εξελικτική ιστορία -- για παράδειγμα, τα γονίδια RAG στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και τα γονίδια που απαιτούνται για την ανάπτυξη του πλακούντα και την εξέλιξη των θηλαστικών έχουν προέλθει από ΤΕ.
Αλλά τα ΤΕ μπορεί επίσης να προκαλέσουν καταστροφή στην υγεία μας. Μόλις τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες έχουν συνδέσει την αποδυνάμωση της ετεροχρωματίνης με τη γήρανση, την προϊούσα κακοήθεια, τον καρκίνο και τα αυτοάνοσα νοσήματα.
"Μπορείτε να θεωρήσετε την ετεροχρωματίνη ως φυλακή για τα μεταβιβάσιμα στοιχεία" λέει ο καθηγητής του Ινστιτούτου Ανοσολογίας La Jolla (LJI) Anjana Rao, Ph.D., επικεφαλής συγγραφέας της νέας μελέτης που δημοσιεύτηκε στο Nature Structural & Molecular Biology.
«Όταν η ετεροχρωματίνη χάνει τη φυσιολογική κατασταλτική της λειτουργία, οι ΤΕ δραπετεύουν και παράλληλα μειώνεται η υγεία των κυττάρων».
Η νέα μελέτη αποκαλύπτει έναν αξιοσημείωτο τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα μας προστατεύουν από τα ΤΕ που ...ξεφεύγουν. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα έχουν εκμεταλλευτεί ένα ολόκληρο πρωτεϊνικό δίκτυο για να καταστείλουν τη δραστηριότητα των ΤΕ και να διατηρούνται υγιή.
Πώς τα κύτταρα διατηρούν τα μεταθετά στοιχεία υπό έλεγχο;
Πρωταγωνίστρια του δικτύου αυτού είναι η O-GlcNAc τρανσφεράση (OGT), ένα ένζυμο στην καρδιά πολλών βασικών κυτταρικών λειτουργιών.
Η OGT αλληλεπιδρά με σημαντικές πρωτεΐνες που ονομάζονται ένζυμα TET, οι οποίες ανακαλύφθηκαν το 2009. Οι πρωτεΐνες TET αποτελούν μέρος του πολύπλοκου μηχανισμού που διασφαλίζει ότι το DNA μας τροποποιείται σωστά στα κύτταρά μας και ότι τα κύτταρά μας ενεργοποιούν τα σωστά μεταγραφικά προγράμματα.
Οι πρωτεΐνες TET εμπλέκονται στον κρίσιμο κύκλο των τροποποιήσεων του DNA, όπου παίζουν ρόλο σε μια διαδικασία που έχει ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση μοριακών δεικτών που προσδένονται στο DNA (ένα γεγονός που ονομάζεται απομεθυλίωση του DNA). Οι πιο άφθονοι δείκτες DNA, που ονομάζονται 5mC και 5hmC, συνδέονται κανονικά με τη σίγαση και την ενεργοποίηση της μεταγραφής, αντίστοιχα. Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι η 5mC σχετίζεται με γονίδια που είναι «απενεργοποιημένα», ενώ η 5hmC, με τη μεσολάβηση των πρωτεϊνών TET, σχετίζεται με γονιδιακή έκφραση που είναι «ενεργοποιημένη».
Αυτό το επιγενετικό σύστημα «on/off» δίνει στα κύτταρά μας την ευελιξία να ανταποκρίνονται στις περιβαλλοντικές αλλαγές και στις απειλές για την υγεία. Η απομεθυλίωση του DNA βοηθά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος να αναλάβουν δράση εάν εντοπίσουν μια απειλή.
Η απομεθυλίωση του DNA είναι φυσιολογική, αλλά τα κύτταρα χρειάζονται επίσης ισορροπία. Δεν μπορεί οι πρωτεΐνες TET να ενεργοποιούν κάθε γονίδιο ταυτόχρονα. Στα φυσιολογικά κύτταρα, η δραστηριότητα των πρωτεϊνών TET περιορίζεται στα γονίδια που πρέπει να εκφράζονται στον συγκεκριμένο τύπο κυττάρου.
Στη νέα μελέτη, οι επιστήμονες αξιοποίησαν την τεχνολογία αλληλούχισης Oxford Nanopore και άλλες τεχνικές αλληλούχισης αιχμής για να ανακαλύψουν πού μπαίνει στο παιχνίδι η OGT και διαπίστωσαν ότι προστατεύει τα κύτταρα περιορίζοντας τη δραστηριότητα της TET. Αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό για τον έλεγχο της έκφρασης της ΤΕ, διότι εμποδίζει τη μετατροπή της αποσιωπητικής τροποποίησης 5mC σε ενεργοποιητική τροποποίηση 5hmC στην ετεροχρωματίνη.
Πιθανά φάρμακα
Χωρίς την OGT στο τιμόνι, οι πρωτεΐνες TET αυξάνουν την απομεθυλίωση του DNA σε λάθος σημεία, ενεργοποιώντας πάρα πολλά γονίδια ταυτόχρονα, συμπεριλαμβανομένων των άθικτων ΤΕ που κανονικά είναι «θαμμένα» στο γενετικό μας υλικό.
Αυτή η νέα έρευνα μπορεί να αποδειχθεί σημαντική για τη μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων. Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει πολυάριθμα γονίδια που συνδέονται με τον καρκίνο, αλλά ο έλεγχος της έκφρασής τους παραμένει πρόκληση. Τα νέα ευρήματα υποδηλώνουν ότι θα μπορούσαμε να σταματήσουμε την ανάπτυξη του καρκίνου μέσα από νέες ενδιαφέρουσες οδούς, όπως με τον περιορισμό της δραστηριότητας των ΤΕ στα καρκινικά κύτταρα.
