Πριν από 3 χρόνια, ο νευρολόγος, Τιμ Γιου, εξέπληξε τους συναδέλφους στην ετήσια συνάντηση του American Society of Human Genetics (ASHG), όταν ανέφερε ότι μέσα σε 10 μήνες, η ομάδα του στο Νοσοκομείο για παιδιά της Βοστώνης, είχε αναπτύξει και χορηγήσει ένα φάρμακο «κομμένο και ραμμένο» για τη μοναδική γενετική μετάλλαξη που προκαλούσε σε ένα 7χρονο κορίτσι μία θανατηφόρα εγκεφαλική ασθένεια. Η ιστορία του milasen (το φάρμακο που πήρε το όνομά του από το κορίτσι, Mila) έδωσε ελπίδες για περισσότερες τέτοιες προσωποποιημένες θεραπείες από μικρά σκέλη του RNA, που μπορούν να ξεπεράσουν τα ελαττώματα ενός γονιδίου.
Στη φετινή συνάντηση του ASHG, ο Γιου μοιράστηκε μία στενάχωρη είδηση: Η Mila πέθανε νωρίτερα μέσα στο έτος - μία τραγική απόδειξη ότι για τις νευροεκφυλιστικές διαταραχές «είναι καθοριστική η πρώιμη παρέμβαση».
Ο Γιου και το γκρουπ του, όμως, τώρα επεκτείνουν την προσέγγισή τους, γνωστή «n of 1» διότι το φάρμακο είναι σχεδιασμένο για μόλις ένα ή λίγους ασθενείς. Ένα ίδρυμα έχει ιδρυθεί για την παροχή των RNA δωρεάν. O FDA αναπτύσσει οδηγίες για το testing, την κατασκευή και την παρακολούθηση των αποτελεσμάτων προσωποποιημένων θεραπειών. Στη συνάντηση ASHG, ο Γιου αναφέρθηκε σε ένα άλλο νεαρό κορίτσι, που λάμβανε μία παρόμοιο θεραπεία, η οποία έχει σταθεροποιήσει την ασθένειά της.
Η ανάπτυξη μίας θεραπείας για μία γενετική ασθένεια αποτελεί συνήθως μία πολυετής προσπάθεια. Μετά την αλληλουχία του γονιδιώματος της Μίλα, όμως, ο Yu συνειδητοποίησε ότι αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να ξεπεραστεί με τη γρήγορη σύνθεση ενός φαρμάκου με ολιγονουκλεοτίδια (ASO). Αυτό θα κολλήσει στο RNA κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας του σε ένα ώριμο mRNA, κρύβοντας το σφάλμα έτσι ώστε τα κύτταρα της Μίλα να κατασκευάσουν σωστά την πρωτεΐνη.
Η ιστορία της Mila γεννά ελπίδες σε άλλους ασθενείς
Η ομάδα του Γιου έκανε αγώνα δρόμου για να λάβει την έγκριση του FDA για τη θεραπεία της Mila. Η Mila ήταν ήδη τυφλή και δε μπορούσε να περπατήσει χωρίς βοήθεια, όταν έλαβε για πρώτη φορά το ενέσιμο φάρμακο στις αρχές του 2018. Αν και τη βοήθησε - είχε λιγότερες ζαλάδες και ανέκτησε ένα μέρος της μυϊκής της δύναμης - η κατάστασή της τελικά επιδεινώθηκε. Η ιστορία της, όμως, οδήγησε πολλές οικογένειες να αναζητήσουν βοήθεια στο πρόσωπο του Yu, ο οποίος υπολογίζει ότι το 10-15% των ανθρώπων με κληρονομικές ασθένειες, έχουν ένα γενετικό λάθος παρόμοιο με της MIla, που μπορεί να γιατρευτεί με ένα ASO που θα τους ταιριάζει.
Ανάμεσα σε αυτούς τους ανθρώπους είναι και η γεννηθείς τον Μάρτιο του 2017 Ipek Kuzu. Ειδικότερα, πάσχει από Αταξία-τηλαγγειεκτασία, μία νευροεκφυλιστική ασθένεια που προκαλείται από ένα σφάλμα σε γονίδιο επιδιόρθωσης DNA. Η Ipek άρχισε να κάνει ενέσεις στην σπονδυλική στήλη με ένα προσαρμοσμένο φάρμακο ASO τον Ιανουάριο του 2020, όταν είχε μόνο ήπια συμπτώματα, όπως καθυστέρηση ομιλίας. Σχεδόν 2 χρόνια αργότερα, η Ipek δεν είχε επιδείνωση των προβλημάτων της. Ωστόσο, τα πιο σοβαρά συμπτώματα του A-T εμφανίζονται περίπου στην ηλικία των 5 ετών. «Είναι ακόμα πολύ νωρίς για να μιλήσουμε για επιτυχία», δήλωσε ο Γιου στη συνάντηση.
Ομοίως, οι ερευνητές, οι συνήγοροι ασθενών και η εταιρεία βιοτεχνολογίας Ionis Pharmaceuticals το 2019 έσπευσαν να περάσουν ρυθμιστικά μέτρα για να δώσουν στην 26χρονη Jaci Hermstad ένα προσαρμοσμένο φάρμακο ASO για τη σπάνια κληρονομική πρώιμη μορφή αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (ALS). Η Hermstad ήταν σοβαρά άρρωστη όταν ξεκίνησε η θεραπεία και πέθανε τον Μάιο του 2020. Ωστόσο, 10 άλλοι ασθενείς με ALS με την ίδια μετάλλαξη έχουν ξεκινήσει το ASO, jacifusen, και μερικοί είχαν σημάδια κλινικής βελτίωσης, λέει ο νευρολόγος Neil Shneider του Πανεπιστημίου Κολούμπια, ο οποίος ηγείται αυτών των προσπαθειών.
Η Ionis ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή 64 ασθενών τον Απρίλιο για να δοκιμάσει το jacifusen σε σύγκριση με ένα εικονικό φάρμακο. Η επέκταση της χρήσης ενός προσαρμοσμένου ASO σε άλλους ασθενείς βοηθά στην αντιμετώπιση του ιλιγγιώδους κόστους της δοκιμής ασφάλειας του μορίου σε ζώα - συνήθως πάνω από 1 εκατομμύριο δολάρια.
Η έγκαιρη θεραπεία με ένα προσαρμοσμένο ASO μπορεί να είναι λιγότερο κρίσιμη για μη προληπτικές γενετικές διαταραχές. H νευρολόγος στο Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Rush, Elizabeth Berry-Kravis, ηγείται μιας δοκιμής ASO για το σύνδρομο Angelman, στην οποία τα παιδιά αναπτύσσουν διανοητικές αναπηρίες. Το φάρμακο συνδέεται με το mRNA για μια πρωτεΐνη που απενεργοποιεί το πατρικό αντίγραφο του γονιδίου που ονομάζεται UBE3A έτσι ώστε το γονίδιο να ενεργοποιείται και να αντικαθιστά τα προβλήματα με την έκδοση της μητέρας.
Και στους πέντε συμμετέχοντες, η ομάδα της είδε εντυπωσιακές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της απόκτησης νέων λέξεων και του καλύτερου ύπνου, ανέφερε στη συνεδρίαση της ASHG. Αν και τα μικρότερα παιδιά βελτιώθηκαν περισσότερο, οι έφηβοι είδαν επίσης οφέλη. «Οι νευρώνες είναι όλοι ακόμα εκεί, απλά δεν είναι καλωδιωμένοι σωστά», δήλωσε ο Μπέρι-Κράβις.
Η δοκιμή διακόπηκε πριν από 1 χρόνο επειδή η φλεγμονή γύρω από το σημείο της ένεσης προκάλεσε προσωρινή αδυναμία των ποδιών στους ασθενείς, αλλά έχει ξαναρχίσει εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών με χαμηλότερη δόση φαρμάκου. Τέτοιες παρενέργειες είναι ένα πιθανό εμπόδιο για τα ASOS που χορηγούνται στο νωτιαίο μυελό, ανέφερε ο συνταξιούχος Διευθύνων Σύμβουλος της Ionis Stanley Crooke, στη συνεδρίαση ASHG.
Ωστόσο, τον Ιανουάριο του 2020 δημιούργησε το Ίδρυμα n-Lorem για να επιταχύνει προσαρμοσμένες ASOs για μεταλλάξεις «πολύ σπάνιων ασθενειών» – που μοιράζονται όχι περισσότερα από 30 άτομα, πολύ λίγα για να ενδιαφέρουν τις περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες. Συνεργάζεται με περισσότερες από 35 οικογένειες και ελπίζει να θεραπεύσει τον πρώτο ασθενή, ένα αγόρι με αναπτυξιακή διαταραχή που προκαλείται από μια ασυνήθιστη μετάλλαξη, στις αρχές του επόμενου έτους.
Ακαδημαϊκές ομάδες σε διάφορες χώρες εργάζονται επίσης σε προσαρμοσμένες ASOs. Ο Yu προειδοποιεί ότι καθώς οι ερευνητές προχωρούν με περισσότερες θεραπείες N-of-1 ASO, πρέπει να «αποφύγουν να αυξήσουν τις προσδοκίες πολύ γρήγορα». Ωστόσο, ακόμα και αν το αποτέλεσμα είναι αβέβαιο, το ρίσκο αξίζει να αναληφθεί, αναφέρει ο Μεχμέτ Κούζου. Με την ασθένεια της κόρης του Ίπεκ, «Αν δεν γίνει τίποτα, ξέρουμε τι θα συμβεί».
ΠΗΓΗ: science
