Όπως αναφέρουν οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Αγγελική Ανδρικοπούλου, Μιχάλης Λιόντος (Επίκουρος Καθηγητής Ογκολογίας), Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος), Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Θεραπευτικής-Επιδημιολογίας-Προληπτικής Ιατρικής) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, την 3η ημέρα του συνεδρίου ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης SERENA-6 που μελετά την θεραπεία με camizestrant, ένα φάρμακο της κατηγορίας των εκλεκτικών αποδομητών των οιστρογονικών υποδοχέων (selective estrogen receptor degrader or downregulator (SERD)) και ανταγωνιστής του οιστρογονικού υποδοχέα.

Μεγάλη αποτελεσματικότητα

Η κατηγορία αυτή των φαρμάκων γίνεται όλο και πιο δημοφιλής στην θεραπεία του ορμονοευαίσθητου μεταστατικού καρκίνου μαστού και βρίσκεται υπό μελέτη και στην επικουρική θεραπεία. Συγκεκριμένα, οι μελέτες δείχνουν πως αυτή η κατηγορία φαρμάκων έχει μεγάλη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που έχουν λάβει ορμονοθεραπεία και έχουν αναπτύξει αντοχή στην θεραπεία μέσω μεταλλάξεων του ESR1 γονιδίου (Estrogen Receptor 1) που κωδικοποιεί τον οιστρογονικό υποδοχέα. Περίπου το 30% των ασθενών με ορμονοευαίσθητο μεταστατικό καρκίνο μαστού παρουσιάζουν ESR1 μετάλλαξη μετά την πρώτη γραμμή θεραπείας. Η θεραπεία με το SERD elacestrant έχει λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ήδη από τον Ιανουάριο του 2023 για την θεραπεία των ασθενών με ορμονοευαίσθητο μεταστατικό καρκίνο μαστού που παρουσιάζουν ESR1 μεταλλάξεις και έχουν λάβει προηγουμένως ορμονοθεραπεία.
Φαίνεται πως η θεραπεία με τον από του στόματος SERD elacestrant αυξάνει το διάστημα χωρίς υποτροπή κατά 6 μήνες και μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 59% στους ασθενείς που είχαν λάβει άνω του έτους θεραπεία με αναστολέα των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6).

Η μελέτη SERENA-6

Στην μελέτη SERENA-6 που ανακοινώθηκε φάνηκε πως η ταχύτερη έναρξη θεραπείας με το SERD camizestrant σε συνδυασμό με CDK4/6 αναστολέα προσφέρει όφελος έναντι της συνέχισης CDK4/6 αναστολέα μαζί με αναστολέα αρωματάσης στους ασθενείς που εμφανίζουν ESR1 μετάλλαξη. Συγκεκριμένα, η μελέτη SERENA-6 συμπεριέλαβε ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού που ελάμβαναν πρώτης γραμμής θεραπεία με CDK4/6 αναστολέα και αναστολέα αρωματάσης για τουλάχιστον 6 μήνες.

Οι ασθενείς αυτοί ελέγχονταν στο αίμα για την εμφάνιση ESR1 μετάλλαξης κάθε 2-3 μήνες και εάν ανιχνευόταν μετάλλαξη η θεραπεία τροποποιούνταν από CDK4/6 αναστολέα και αναστολέα αρωματάσης σε camizestrant με τον CDK4/6 αναστολέα. Η αλλαγή αυτή συνέβαινε κατά την ανίχνευση της ESR1 μετάλλαξης πριν ακόμη από την απεικονιστική ή κλινική επιδείνωση της νόσου. Στους ασθενείς αυτούς που παρουσίασαν ESR1 μετάλλαξη η θεραπεία με camizestrant μείωσε την πιθανότητα υποτροπής κατά 56%. Το διάστημα ελεύθερο υποτροπής της νόσου ήταν 16 μήνες έναντι μόλις 9 μήνες στο σκέλος των ασθενών που συνέχισαν θεραπεία με τον αναστολέα αρωματάσης και τον CDK4/6 αναστολέα.

Το camizestrant οδηγεί σε αποδόμηση τόσο του φυσιολογικού όσο και του μεταλλαγμένου οιστρογονικού υποδοχέα ERa, γεγονός που εξηγεί την δράση του. Αξιοσημείωτο είναι πως η θεραπεία με camizestrant καθυστέρησε την επιδείνωση της ποιότητας ζωής κατά 1.5 έτος καθώς και την επιδείνωση του άλγους. Τα δεδομένα της μελέτης SERENA-6 είναι σημαντικά καθώς μας δείχνουν πως η αλλαγή της θεραπείας κατά την ανάπτυξη της αντίστασης στον ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού προτού εκδηλωθεί ως πρόοδος νόσου ή επιδείνωση της κλινικής κατάστασης μεγιστοποιεί το όφελος από την πρώτη γραμμής θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα του trastuzumab deruxtecan

Μία ακόμη πολύ σημαντική μελέτη που ανακοινώθηκε την 4η ημέρα του συνεδρίου και αλλάζει την κλινική πρακτική μας είναι η μελέτη DESTINY-Breast09. Η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την κλασική χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με anti-HER2 θεραπεία με trastuzumab και pertuzumab με το νέο φάρμακο που αποτελεί ένα συζευγμένο φάρμακο αντισώματος (ADC) trastuzumab deruxtecan σε συνδυασμό με pertuzumab στην πρώτη γραμμή θεραπείας του HER2-θετικού μεταστατικού καρκίνου μαστού. Περίπου το 15-20% των ασθενών με καρκίνο του μαστού γνωρίζουμε πως είναι θετικοί για έκφραση του HER2-υποδοχέα. Η θεραπεία με δοσεταξέλη με trastuzumab και pertuzumab αποτελεί την καθιερωμένη θεραπεία για την μεταστατική νόσο από το 2012 με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης CLEOPATRA.

Ωστόσο, μετά την αποτελεσματικότητα του trastuzumab deruxtecan στην δεύτερη γραμμή θεραπείας η μελέτη θέλησε να χορηγήσει το φάρμακο ήδη από την πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο μαστού που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Το trastuzumab deruxtecan είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου αποτελούμενο από ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο αναστολέα τοποϊσομεράσης Ι προσκολλημένο σε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του HER2 υποδοχέα το trastuzumab. Η θεραπεία με trastuzumab deruxtecan σε συνδυασμό με pertuzumab αύξησε το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου πάνω από ένα έτος συγκριτικά με τη θεραπείας με δοσεταξέλη.

Παράλληλα, μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής κατά 44% και αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης από 78.6% σε 85.1%. Σχεδόν διπλάσιο ποσοστό ασθενών κατάφεραν να πετύχουν πλήρη ανταπόκριση της νόσου με την θεραπεία με trastuzumab deruxtecan έναντι της καθιερωμένης θεραπείας (15.1% vs 8.5%). Η τοξικότητα της θεραπείας ήταν η αναμενόμενη με το 27% των ασθενών να εμφανίζουν μεγάλης βαρύτητας παρενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία στο σκέλος του trastuzumab deruxtecan έναντι 25.1% στο άλλος σκέλος.

Διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονοπάθεια

Ωστόσο τo 12% των ασθενών παρουσίασε διάμεση πνευμονίτιδα/πνευμονοπάθεια που αποτελεί χαρακτηριστική τοξικότητα της θεραπείας με trastuzumab deruxtecan έναντι μόλις του 1% στο άλλος σκέλος, ενώ δύο ασθενείς κατέληξαν λόγω πνευμονίτιδας. Ένα ερώτημα παραμένει πόσο πρέπει να διαρκέσει η θεραπεία με trastuzumab deruxtecan στην πρώτη γραμμή καθώς οι ασθενείς στην μελέτη έμειναν σε θεραπεία κατά μέσο όρο για 3.5 έτη ενώ στην καθιερωμένη χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη οι ασθενείς λαμβάνουν χημειοθεραπεία για 4-6 μήνες και εν συνεχεία την διακόπτουν. Η μελέτη DESTINY-Breast09 είναι η πρώτη μελέτη εδώ και μία δεκαετία που δείχνει όφελος από νέα θεραπεία στην πρώτη γραμμή θεραπείας του HER2-θετικoύ μεταστατικoύ καρκίνου μαστού. Τα δεδομένα αυτά είναι εντυπωσιακά αν σκεφτούμε πως οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με δοσεταξέλη παρουσιάζουν υποτροπή της νόσου εντός δύο ετών από την έναρξη της θεραπείας. Αν και το μέσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου στην μελέτη ήταν περίπου 23 μήνες με την καθιερωμένη θεραπεία είναι εντυπωσιακή η αύξησή του σε σχεδόν 41 μήνες με την θεραπεία με trastuzumab deruxtecan.