Επιστήμονες της Σχολής Γεροντολογίας Leonard Davis του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνιας (USC) ανακάλυψαν μια σημαντική σχέση μεταξύ των υψηλών επιπέδων σιδήρου στον εγκέφαλο και της αυξημένης κυτταρικής βλάβης σε άτομα που πάσχουν ταυτόχρονα από σύνδρομο Down και νόσο Alzheimer.
Στη μελέτη, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι εγκέφαλοι ατόμων που είχαν διαγνωστεί με σύνδρομο Down και νόσο Αλτσχάιμερ είχαν διπλάσια ποσότητα σιδήρου και περισσότερα σημάδια οξειδωτικής βλάβης στις κυτταρικές μεμβράνες σε σύγκριση με τους εγκεφάλους ατόμων που είχαν μόνο νόσο Αλτσχάιμερ ή δεν είχαν καμία από τις δύο διαγνώσεις. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια συγκεκριμένη διαδικασία κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από το σίδηρο, και τα ευρήματα μπορεί να βοηθήσουν να εξηγηθεί γιατί τα συμπτώματα της νόσου Αλτσχάιμερ εμφανίζονται συχνά νωρίτερα και πιο σοβαρά σε άτομα με σύνδρομο Down.
«Αυτό είναι ένα σημαντικό στοιχείο που βοηθά να εξηγηθούν οι μοναδικές και πρώιμες αλλαγές που παρατηρούμε στον εγκέφαλο των ατόμων με σύνδρομο Down που αναπτύσσουν Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Max Thorwald, κύριος συγγραφέας της μελέτης και μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του ομότιμου καθηγητή Caleb Finch στο USC Leonard Davis School. «Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι τα άτομα με σύνδρομο Down είναι πιο επιρρεπή στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ, αλλά τώρα αρχίζουμε να κατανοούμε πώς η αυξημένη ποσότητα σιδήρου στον εγκέφαλο μπορεί να επιδεινώνει την κατάσταση».
Σύνδρομο Down και Αλτσχάιμερ
Το σύνδρομο Down προκαλείται από την ύπαρξη ενός επιπλέον τρίτου αντιγράφου, ή τρισωμίας, του χρωμοσώματος 21. Αυτό το χρωμόσωμα περιλαμβάνει το γονίδιο της πρωτεΐνης προδρόμου αμυλοειδούς, ή APP, που εμπλέκεται στην παραγωγή της αμυλοειδούς βήτα (Aβ), της κολλώδους πρωτεΐνης που σχηματίζει τις χαρακτηριστικές πλάκες στον εγκέφαλο των ατόμων με νόσο Αλτσχάιμερ.
Επειδή τα άτομα με σύνδρομο Down έχουν τρία αντίγραφα του γονιδίου APP αντί για δύο, τείνουν να παράγουν περισσότερη από αυτή την πρωτεΐνη. Μέχρι την ηλικία των 60 ετών, περίπου το ήμισυ των ατόμων με σύνδρομο Down εμφανίζουν σημάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ, περίπου 20 χρόνια νωρίτερα από τον γενικό πληθυσμό.
«Αυτό καθιστά την κατανόηση της βιολογίας του συνδρόμου Down εξαιρετικά σημαντική για την έρευνα για την νόσο του Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο Finch, ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Τα βασικά ευρήματα υποδεικνύουν τον σιδηροεξαρτώμενο κυτταρικό θάνατο (ferroptosis)
Η ερευνητική ομάδα μελέτησε εγκεφαλικό ιστό που δωρίθηκε από άτομα με Αλτσχάιμερ, σύνδρομο Down και άτομα χωρίς καμία από τις δύο διαγνώσεις. Εστίασαν στον προμετωπιαίο φλοιό, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στη σκέψη, τον σχεδιασμό και τη μνήμη, και έκαναν αρκετές σημαντικές ανακαλύψεις:
- Πολύ υψηλότερα επίπεδα σιδήρου στους εγκεφάλους με σύνδρομο Down (DSAD): Σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες, οι εγκέφαλοι με σύνδρομο Down είχαν διπλάσια ποσότητα σιδήρου στον προμετωπιαίο φλοιό. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι αυτή η συσσώρευση προέρχεται από μικροδιαρροές των αιμοφόρων αγγείων του εγκεφάλου, οι οποίες εμφανίζονται συχνότερα στο σύνδρομο Down παρά στην νόσο Αλτσχάιμερ και συσχετίζονται με υψηλότερες ποσότητες APP.
- Μεγαλύτερη βλάβη στις λιπιδικές μεμβράνες των κυττάρων: Οι κυτταρικές μεμβράνες αποτελούνται από λιπιδικές ενώσεις που ονομάζονται λιπίδια και μπορούν να υποστούν εύκολα βλάβη από χημικό στρες. Στους εγκεφάλους με DSAD, η ομάδα βρήκε περισσότερα υποπροϊόντα αυτού του τύπου βλάβης, γνωστά ως υπεροξείδωση λιπιδίων, σε σύγκριση με τις ποσότητες σε εγκεφάλους μόνο με Αλτσχάιμερ ή σε εγκεφάλους ελέγχου.
- Εξασθενημένα συστήματα αντιοξειδωτικής άμυνας: Η ομάδα διαπίστωσε ότι η δραστηριότητα αρκετών βασικών ενζύμων που προστατεύουν τον εγκέφαλο από οξειδωτικές βλάβες και επιδιορθώνουν τις κυτταρικές μεμβράνες ήταν χαμηλότερη στους εγκεφάλους με DSAD, ειδικά σε περιοχές της κυτταρικής μεμβράνης που ονομάζονται λιπιδικές σχεδίες.
Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν αυξημένο κυτταρικό θάνατο από υπεροξείδωση λιπιδίων που εξαρτάται από το σίδηρο, εξήγησε ο Thorwald: «Ουσιαστικά, ο σίδηρος συσσωρεύεται, προκαλεί την οξείδωση που βλάπτει τις κυτταρικές μεμβράνες και κατακλύζει την ικανότητα του κυττάρου να προστατεύσει τον εαυτό του».
Λιπιδικές "σχεδίες": το hotspot των εγκεφαλικών αλλαγών
Οι ερευνητές έδωσαν ιδιαίτερη προσοχή στις λιπιδικές "σχεδίες", μικροσκοπικά τμήματα της μεμβράνης των εγκεφαλικών κυττάρων που παίζουν κρίσιμο ρόλο στη σηματοδότηση των κυττάρων και ρυθμίζουν τον τρόπο επεξεργασίας πρωτεϊνών όπως η APP. Διαπίστωσαν ότι στους εγκεφάλους με DSAD, αυτοί οι λιπιδικοί σχηματισμοί παρουσίαζαν πολύ μεγαλύτερη οξειδωτική βλάβη και λιγότερα προστατευτικά ένζυμα σε σύγκριση με τους εγκεφάλους με Αλτσχάιμερ ή τους υγιείς εγκεφάλους.
Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτά τα παρουσίασαν επίσης αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου β-σεκρετάση, το οποίο αλληλεπιδρά με την APP για την παραγωγή πρωτεϊνων. Ο συνδυασμός μεγαλύτερης βλάβης και μεγαλύτερης παραγωγής του ενζύμου μπορεί να προάγει την ανάπτυξη αμυλοειδών πλακών, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ σε άτομα με σύνδρομο Down, εξήγησε ο Finch.
Θεραπευτικές προοπτικές
Η ομάδα αναφέρει ότι τα ευρήματά της θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην καθοδήγηση μελλοντικών θεραπειών, ειδικά για άτομα με σύνδρομο Down που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν Αλτσχάιμερ. Οι πρώτες έρευνες σε ποντίκια υποδηλώνουν ότι οι θεραπείες χηλίωσης σιδήρου, στις οποίες το φάρμακο συνδέεται με τα μεταλλικά ιόντα και τους επιτρέπει να αποβληθούν από τον οργανισμό, μπορεί να μειώσουν τους δείκτες της παθολογίας του Αλτσχάιμερ, σημείωσε ο Thorwald.
«Τα φάρμακα που απομακρύνουν το σίδηρο από τον εγκέφαλο ή βοηθούν στην ενίσχυση των αντιοξειδωτικών συστημάτων μπορεί να προσφέρουν νέα ελπίδα», δήλωσε ο Thorwald. «Τώρα βλέπουμε πόσο σημαντικό είναι να θεραπεύουμε όχι μόνο τις ίδιες τις αμυλοειδείς πλάκες, αλλά και τους παράγοντες που μπορεί να επιταχύνουν την ανάπτυξη αυτών των πλακών».
