Το PTEN έχει αναδειχθεί ως ένα από τα πιο σημαντικά γονίδια κινδύνου για τον αυτισμό. Παραλλαγές σε αυτό το γονίδιο βρίσκονται σε σημαντικό ποσοστό ατόμων με αυτισμό που παρουσιάζουν επίσης υπερτροφία του εγκεφάλου, καθιστώντας το ένα βασικό στοιχείο για την κατανόηση των διαφορών στη λειτουργία του εγκεφάλου. Για να διερευνήσουν τον αντίκτυπο της δυσλειτουργίας του PTEN, οι ερευνητές στράφηκαν σε ζωικά μοντέλα, όπου η συνολική μείωση του PTEN έχει ως αποτέλεσμα την αλλοίωση της κοινωνικότητας, επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και αυξημένο άγχος, που συχνά συνδέονται με τις διαταραχές του αυτιστικού φάσματος (ΔΑΦ) στους ανθρώπους.
Ωστόσο, η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η δυσλειτουργία του PTEN οδηγεί σε συγκεκριμένες αλλαγές στα κυκλώματα και στη συμπεριφορά ήταν δύσκολη σε ζωικά μοντέλα που διαταράσσουν το PTEN σε όλο το νευρικό σύστημα. Ως εκ τούτου, η επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας MPFI, Δρ McLean Bolton, και η ομάδα της έχουν επικεντρωθεί στις αλλαγές στην κεντρική πλευρική αμυγδαλή που προκαλούνται από την απώλεια του PTEN σε έναν κρίσιμο πληθυσμό νευρώνων, τους ανασταλτικούς νευρώνες που εκφράζουν σωματοστατίνη.
Αλλαγές στη λειτουργία των ανασταλτικών νευρώνων στην ανάπτυξη της ΔΑΦ έχουν παρατηρηθεί τόσο σε μελέτες ανθρώπινου ιστού όσο και σε γενετικά μοντέλα ποντικών. Επιπλέον, το γονίδιο PTEN είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την ανάπτυξη των ανασταλτικών νευρώνων. Ως εκ τούτου, η διαταραχή του PTEN σε ανασταλτικούς νευρώνες συγκεκριμένου κυτταρικού τύπου ήταν ένας πολύτιμος στόχος για την κατανόηση συγκεκριμένων αλλαγών στα κυκλώματα που σχετίζονται με την ASD.
«Αν και μια διαταραχή συγκεκριμένου κυτταρικού τύπου δεν αναπαράγει τις αλλαγές σε ολόκληρο το γονιδίωμα που παρατηρούνται στους ανθρώπους, είναι απαραίτητο να εξεταστεί πώς λειτουργούν οι γενετικοί παράγοντες κινδύνου σε διακριτά νευρικά κυκλώματα», εξήγησε ο Δρ Bolton. «Η κατανόηση αυτών των μηχανισμών είναι ένα κρίσιμο βήμα προς την κατεύθυνση στοχευμένων παρεμβάσεων για συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, όπως η σοβαρή άγχος».
Η ομάδα, με επικεφαλής τον Δρ Tim Holford, συνδύασε ένα γενετικό μοντέλο που διαταράσσει το PTEN μόνο σε ανασταλτικούς νευρώνες που περιέχουν σωματοστατίνη με μια μοναδική μέθοδο χαρτογράφησης κυκλωμάτων που είχε προηγουμένως αναπτυχθεί στο εργαστήριο. Αυτή η μέθοδος μέτρησε τις ηλεκτρικές αποκρίσεις μεμονωμένων νευρώνων στην διαδοχική οπτογενετική ενεργοποίηση εκατοντάδων γειτονικών νευρώνων, επιτρέποντας την ταχεία χαρτογράφηση της συνδεσιμότητας και της ισχύος με την ακρίβεια των ηλεκτρικών καταγραφών και την κλίμακα των μεθόδων απε
«Πρόκειται για μια ισχυρή μέθοδο που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για να προσδιορίσουμε τις αλλαγές στην τοπική συνδεσιμότητα και ισχύ των νευρώνων που προκύπτουν από γενετικές παραλλαγές. Μας ενδιέφερε να αποκαλύψουμε πώς η διαταραχή της σηματοδότησης PTEN σε έναν μόνο τύπο κυττάρων θα άλλαζε τον τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος επεξεργάζεται τις πληροφορίες και θα συνέβαλε στον ευρύ φαινότυπο ΔΑΦ», περιέγραψε ο Δρ Holford.
Οι επιστήμονες επικεντρώθηκαν στα κυκλώματα της κεντρικής αμυγδαλής (CeL) - μια περιοχή του εγκεφάλου που είναι γνωστό ότι λειτουργεί ως ανασταλτική πύλη στην έκφραση των αντιδράσεων φόβου - και βρήκαν εντυπωσιακά αποτελέσματα. Η διαγραφή του PTEN ειδικά σε ενδονευρώνες που περιέχουν σωματοστατίνη διαταράσσει την τοπική ανασταλτική συνδεσιμότητα στην CeL κατά περίπου 50% και μειώνει την ισχύ των ανασταλτικών συνδέσεων που παραμένουν. Αυτή η μειωμένη συνδεσιμότητα μεταξύ των ανασταλτικών συνδέσεων εντός της CeL αντισταθμίστηκε από μια αύξηση της ισχύος των διεγερτικών εισροών που λαμβάνονται από την βασοπλευρική αμυγδαλή (BLA), μια γειτονική περιοχή του εγκεφάλου που μεταδίδει συναισθηματικά σχετικές αισθητηριακές πληροφορίες στην CeL.
Η ανάλυση της συμπεριφοράς του γενετικού μοντέλου έδειξε ότι αυτή η ανισορροπία στη νευρική σηματοδότηση συνδέεται με αυξημένο άγχος και αυξημένη μάθηση του φόβου, αλλά όχι με αλλαγές στην κοινωνική συμπεριφορά ή επαναλαμβανόμενα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς που παρατηρούνται συνήθως στην ASD.
Τα αποτελέσματα όχι μόνο επιβεβαιώνουν ότι η απώλεια PTEN σε αυτόν τον συγκεκριμένο τύπο κυττάρων αρκεί για να προκαλέσει συγκεκριμένες συμπεριφορές που μοιάζουν με ΔΑΦ, αλλά παρέχουν επίσης έναν από τους πιο λεπτομερείς χάρτες μέχρι σήμερα για τον τρόπο με τον οποίο τα τοπικά ανασταλτικά δίκτυα στην αμυγδαλή επηρεάζονται από γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με νευρολογικές διαταραχές. Είναι σημαντικό ότι η αλλοιωμένη κυκλωματική δομή δεν επηρέασε όλες τις συμπεριφορές που σχετίζονται με την ΔΑΦ - οι κοινωνικές αλληλεπιδράσεις παρέμειναν σε μεγάλο βαθμό ανέπαφες - υποδηλώνοντας ότι οι συμπεριφορές άγχους και φόβου που σχετίζονται με το PTEN μπορεί να προέρχονται από συγκεκριμένες αλλαγές στα μικροκυκλώματα.
Όπως εξηγεί ο Δρ Holford, «Με την ανάλυση των τοπικών κυκλωμάτων που υποκρύπτουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, ελπίζουμε να διαφοροποιήσουμε τους ρόλους συγκεκριμένων μικροκυκλωμάτων στο πλαίσιο των νευρολογικών διαταραχών, κάτι που μπορεί μια μέρα να βοηθήσει στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για συγκεκριμένα γνωστικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά. Σε μελλοντικές μελέτες, ελπίζουμε να αξιολογήσουμε αυτά τα κυκλώματα σε διαφορετικά γενετικά μοντέλα για να προσδιορίσουμε εάν αυτές οι αλλοιώσεις των μικροκυκλωμάτων είναι συγκλίνουσες αλλαγές που υποκρύπτουν αυξημένη έκφραση φόβου και άγχους σε διαφορετικά γενετικά προφίλ».
Πηγή: Max Planck Florida Institute for Neuroscience
