Η εξατομικευμένη ογκολογία συνεχίζει να μεταβάλλει το θεραπευτικό τοπίο των σπάνιων μοριακών υποτύπων συμπαγών όγκων, με νέα δεδομένα να αναδεικνύουν την αποτελεσματικότητα του zenocutuzumab σε ασθενείς με προχωρημένο NRG1-θετικό χολαγγειοκαρκίνωμα.
Τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙ eNRGy, τα οποία δημοσιεύθηκαν στο έγκριτο περιοδικό Journal of Clinical Oncology, καταδεικνύουν ότι το φάρμακο επιτυγχάνει υψηλά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης, παρατεταμένο έλεγχο της νόσου και ιδιαίτερα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, προσφέροντας μία νέα θεραπευτική επιλογή σε έναν πληθυσμό ασθενών με περιορισμένες εναλλακτικές μετά την αποτυχία της πρώτης γραμμής θεραπείας.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολήςτου ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, ΔιευθυντήςΘεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι το χολαγγειοκαρκίνωμα αποτελεί μία επιθετική κακοήθεια των χοληφόρων, η οποία συχνά διαγιγνώσκεται σε προχωρημένο στάδιο και χαρακτηρίζεται από δυσμενή πρόγνωση.
Παρά τις πρόσφατες θεραπευτικές εξελίξεις, η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής παραμένει περιορισμένη, γεγονός που καθιστά αναγκαία την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών βασισμένων στο μοριακό προφίλ του όγκου.
Το zenocutuzumab είναι ένα διειδικό (bispecific) μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι των υποδοχέων HER2 και HER3, σχεδιασμένο ώστε να αναστέλλει εκλεκτικά τη σηματοδότηση που προκαλείται από τις συντήξεις του NRG1. Το φάρμακο έχει ήδη λάβει έγκριση για ασθενείς με προθεραπευμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα και αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος που φέρουν συντήξεις NRG1, ενώ πρόσφατα εγκρίθηκε και για ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό NRG1-θετικό χολαγγειοκαρκίνωμα μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία.
Η μελέτη eNRGy είναι μία διεθνής, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του zenocutuzumab σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους που έφεραν συντήξεις του γονιδίου NRG1. Στην υποομάδα του χολαγγειοκαρκινώματος συμμετείχαν 22 ασθενείς, εκ των οποίων οι 19 πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας.
Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Επτά από τους 19 αξιολογήσιμους ασθενείς πέτυχαν αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία, με ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ObjectiveResponseRate, ORR) 36,8%. Επιπλέον, το ποσοστό κλινικού οφέλους (ClinicalBenefitRate, CBR) ανήλθε στο 57,9%, γεγονός που υποδηλώνει ότι περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς εμφάνισαν είτε σημαντική συρρίκνωση του όγκου είτε σταθεροποίηση της νόσου.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η διάρκεια της θεραπευτικής ανταπόκρισης, η οποία έφθασε διάμεσο διάστημα 7,4 μηνών, ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου (Progression-FreeSurvival, PFS) ανήλθε στους 9,2 μήνες. Η διάμεση χρονική περίοδος έως την εμφάνιση ανταπόκρισης ήταν μόλις 1,9 μήνες, γεγονός που καταδεικνύει την ταχεία έναρξη της αντικαρκινικής δράσης του φαρμάκου.
Τα αποτελέσματα αυτά αποκτούν ακόμη μεγαλύτερη σημασία όταν συγκριθούν με τα ιστορικά δεδομένα της συμβατικής χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής στο χολαγγειοκαρκίνωμα, όπου τόσο τα ποσοστά ανταπόκρισης όσο και η διάρκεια του θεραπευτικού οφέλους είναι αισθητά χαμηλότερα.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, το zenocutuzumab φαίνεται να διπλασιάζει ουσιαστικά τη διάρκεια του κλινικού οφέλους σε σύγκριση με όσα παρατηρούνται συνήθως με τις διαθέσιμες κυτταροτοξικές θεραπείες, γεγονός που μεταφράζεται σε σημαντική κλινική αξία για τους ασθενείς.
Τα ευρήματα της μελέτης αναδεικνύουν παράλληλα τη θεμελιώδη σημασία του εκτεταμένου μοριακού ελέγχου στο χολαγγειοκαρκίνωμα.
Η εφαρμογή τόσο DNA όσο και RNA τεχνολογιών αλληλούχισης νέας γενιάς (NextGenerationSequencing, NGS) αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα ανίχνευσης σπάνιων αλλά στοχεύσιμων γενετικών αναδιατάξεων, όπως οι συντήξεις του NRG1, επιτρέποντας την επιλογή στοχευμένων θεραπειών υψηλής αποτελεσματικότητας.
Ο έγκαιρος μοριακός χαρακτηρισμός του όγκου αποτελεί πλέον αναπόσπαστο στοιχείο της σύγχρονης διαχείρισης των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα και αναμένεται να διευρύνει περαιτέρω τις δυνατότητες της ογκολογίας ακριβείας τα επόμενα χρόνια.
