Η θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού εισέρχεται σε μια νέα εποχή, στην οποία η επόμενη θεραπευτική απόφαση μπορεί να λαμβάνεται όχι όταν η νόσος έχει ήδη εξελιχθεί στις απεικονιστικές εξετάσεις, αλλά όταν τα πρώτα σημάδια μοριακής αντίστασης γίνονται ανιχνεύσιμα στο αίμα.
Σε αυτή τη σημαντική αλλαγή παραδείγματος βασίζεται η πρόσφατη απόφαση του Αμερικανικού Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) να χορηγήσει επιταχυνόμενη έγκριση στο camizestrant, σε συνδυασμό με αναστολέα CDK4/6 – abemaciclib, palbociclib ή ribociclib – για ενήλικες ασθενείς με ορμονοευαίσθητο, HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όταν ανιχνεύεται μετάλλαξη ESR1 κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης και CDK4/6 inhibitor.
Ουσιαστική μετατόπιση
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι η σημασία της απόφασης υπερβαίνει την έγκριση ενός ακόμη φαρμάκου. Για πρώτη φορά, ο FDA εγκρίνει αλλαγή αντικαρκινικής θεραπείας με βάση την ανίχνευση μοριακής αντίστασης μέσω κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA), πριν υπάρξει ακτινολογικά τεκμηριωμένη πρόοδος της νόσου. Πρόκειται για μια ουσιαστική μετατόπιση από την παρακολούθηση του μεγέθους και της έκτασης του καρκίνου προς τη δυναμική παρακολούθηση της ίδιας της βιολογικής του εξέλιξης.
Ο HR+/HER2− καρκίνος του μαστού αποτελεί τον συχνότερο βιολογικό υπότυπο της νόσου. Στη μεταστατική φάση, ο συνδυασμός ενδοκρινικής θεραπείας με αναστολέα CDK4/6 έχει μεταβάλει καθοριστικά τη φυσική πορεία της νόσου, προσφέροντας μακροχρόνιο έλεγχο σε μεγάλο αριθμό ασθενών. Ωστόσο, η ανάπτυξη επίκτητης ενδοκρινικής αντοχής παραμένει αναπόφευκτη για πολλές ασθενείς.
Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο ESR1
Ένας από τους σημαντικότερους μηχανισμούς αυτής της αντίστασης είναι η εμφάνιση μεταλλάξεων στο ESR1, το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των οιστρογόνων. Οι μεταλλάξεις αυτές αναπτύσσονται υπό την εκλεκτική πίεση της θεραπείας με αναστολείς αρωματάσης και εντοπίζονται περίπου στο 30% των ασθενών κατά την πορεία της θεραπείας. Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας μπορεί να παραμένει ενεργός ακόμη και σε συνθήκες στέρησης οιστρογόνων, επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται παρά την ενδοκρινική θεραπεία.
Το camizestrant επιχειρεί να αντιμετωπίσει ακριβώς αυτόν τον μηχανισμό. Πρόκειται για έναν νέας γενιάς, από του στόματος εκλεκτικό ανταγωνιστή του υποδοχέα οιστρογόνων (oral SERD), ο οποίος συνδέεται με τον οιστρογονικό υποδοχέα και αναστέλλει τη λειτουργία του.
Η μελέτη-«κλειδί»
Η νέα θεραπευτική στρατηγική αξιολογήθηκε στη διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης III SERENA-6. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς που λάμβαναν ως αρχική ενδοκρινική θεραπεία αναστολέα αρωματάσης μαζί με CDK4/6 inhibitor για τουλάχιστον έξι μήνες και εξακολουθούσαν να μην εμφανίζουν ακτινολογική πρόοδο. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πραγματοποιούνταν έλεγχος του ctDNA στο αίμα για την εμφάνιση μεταλλάξεων ESR1.
Όταν ανιχνευόταν μια τέτοια μετάλλαξη, 315 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν τον αναστολέα αρωματάσης είτε να τον αντικαταστήσουν με camizestrant, διατηρώντας τον ίδιο CDK4/6 inhibitor. Η θεραπεία, επομένως, άλλαζε σε μια χρονική στιγμή κατά την οποία ο όγκος είχε ήδη παρουσιάσει μοριακή εξέλιξη, χωρίς όμως ακόμη να έχει εμφανίσει ακτινολογική πρόοδο.
Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ισχυρά. Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου ήταν 16 μήνες με camizestrant έναντι 9,2 μηνών με συνέχιση του αναστολέα αρωματάσης. Ο σχετικός κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώθηκε κατά 56%.
Εξίσου σημαντικό είναι ότι το όφελος δεν περιορίστηκε στην καθυστέρηση της ακτινολογικής εξέλιξης. Ο διάμεσος χρόνος έως την επιδείνωση της συνολικής κατάστασης υγείας και της ποιότητας ζωής, όπως αυτή καταγράφηκε από τις ίδιες τις ασθενείς, έφθασε τους 21 μήνες έναντι 6,4 μηνών. Τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης παραμένουν προς το παρόν ανώριμα.
Έγκριση και σε συνοδό διαγνωστικό έλεγχο
Παράλληλα, ο FDA ενέκρινε το Guardant360 CDx ως συνοδό διαγνωστικό έλεγχο για την ανίχνευση μεταλλάξεων ESR1 μέσω ctDNA. Η λεγόμενη υγρή βιοψία επιτρέπει την ανάλυση μικρών τμημάτων καρκινικού DNA που κυκλοφορούν στο αίμα και προσφέρει τη δυνατότητα επαναλαμβανόμενης μοριακής παρακολούθησης του όγκου χωρίς την ανάγκη νέας βιοψίας ιστού.
Η νέα στρατηγική δεν στερείται ερωτημάτων. Η SERENA-6 δεν σχεδιάστηκε για να αποδείξει ότι η αλλαγή θεραπείας τη στιγμή της μοριακής εξέλιξης είναι ανώτερη από την αλλαγή μετά την ακτινολογική πρόοδο, ενώ δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί όφελος στη συνολική επιβίωση. Για τον λόγο αυτό η έγκριση είναι επιταχυνόμενη και η οριστική επιβεβαίωση του κλινικού οφέλους θα εξαρτηθεί από περαιτέρω δεδομένα.
Η ογκολογία σε νέα φάση
Ωστόσο, η πραγματική σημασία της SERENA-6 βρίσκεται ίσως πέρα από το συγκεκριμένο φάρμακο. Μέχρι σήμερα, η ογκολογία βασιζόταν σε μεγάλο βαθμό στην απεικόνιση για να διαπιστώσει πότε ένας καρκίνος παύει να ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Το ctDNA δημιουργεί τη δυνατότητα να αναγνωρίζουμε την εξέλιξη νωρίτερα, σε μοριακό επίπεδο, όταν η νόσος εξακολουθεί να φαίνεται σταθερή στις εξετάσεις.
Έτσι, η υγρή βιοψία παύει σταδιακά να αποτελεί μόνο μέσο ανίχνευσης βιοδεικτών και μετατρέπεται σε εργαλείο δυναμικής θεραπευτικής καθοδήγησης. Η νέα έγκριση αποτελεί ένα από τα πρώτα ουσιαστικά βήματα προς μια ογκολογία που δεν περιμένει απλώς να καταγράψει την αποτυχία μιας θεραπείας, αλλά επιχειρεί να προβλέψει την αντίσταση και να παρέμβει εγκαίρως.
Για πρώτη φορά, η αλλαγή της βιολογίας του όγκου μπορεί να προηγείται της αλλαγής της εικόνας του. Και πλέον μπορεί να προηγείται και η θεραπευτική μας απόφαση.
