Μια θεραπεία που χρησιμοποιείται κυρίως κατά του καρκίνου μπορεί στο μέλλον να ανοίξει έναν νέο δρόμο για την αντιμετώπιση σοβαρών αυτοάνοσων νοσημάτων.

Ερευνητές του Charité – Universitätsmedizin Berlin χρησιμοποίησαν θεραπεία με CAR-T κύτταρα σε έξι ασθενείς με ιδιαίτερα σοβαρή και ανθεκτική στη θεραπεία ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα πρώτα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Medicine, είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά: η δραστηριότητα της νόσου μειώθηκε σημαντικά και στους έξι ασθενείς, ενώ τρεις δεν χρειάζονταν πλέον φαρμακευτική αγωγή για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης.

Πρόκειται για την πρώτη κλινική δοκιμή στον κόσμο που εξετάζει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της συγκεκριμένης προσέγγισης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Όταν το ανοσοποιητικό επιτίθεται στις αρθρώσεις

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος, κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται λανθασμένα στους ιστούς των αρθρώσεων.

Η διαδικασία προκαλεί επαναλαμβανόμενες φλεγμονές και πρήξιμο και, καθώς η νόσος εξελίσσεται, μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμες βλάβες των αρθρώσεων.

Οι διαθέσιμες θεραπείες μπορούν συνήθως να περιορίσουν τη φλεγμονή και να ελέγξουν τα συμπτώματα, χωρίς όμως να εξαλείφουν την ίδια τη νόσο. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς χρειάζονται συχνά μακροχρόνια ή διά βίου θεραπεία, μεταξύ άλλων με αντιφλεγμονώδη και φάρμακα που καταστέλλουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Σε ορισμένους ασθενείς, ακόμη και πολλές από τις νεότερες στοχευμένες ή βιολογικές θεραπείες δεν έχουν επαρκή αποτέλεσμα. Πρόκειται για τις περιπτώσεις που οι γιατροί χαρακτηρίζουν ως ανθεκτικές στη θεραπεία.

Για τους ασθενείς αυτούς, η νόσος μπορεί να σημαίνει επίμονο πόνο, περιορισμένη κινητικότητα και σημαντική υποβάθμιση της ποιότητας ζωής.

Ο ρόλος των Β-λεμφοκυττάρων

Μια πιθανή εξήγηση για την επιμονή της νόσου είναι η παρουσία συγκεκριμένων Β-λεμφοκυττάρων, κυττάρων της επίκτητης ανοσίας που λειτουργούν ως ένα είδος «μνήμης» του ανοσοποιητικού.

Τα κύτταρα αυτά μπορεί να παραμένουν στους λεμφαδένες, στον μυελό των οστών ή στους ίδιους τους ιστούς των αρθρώσεων και να παράγουν επιβλαβή αντισώματα εναντίον του ίδιου του οργανισμού, αναζωπυρώνοντας επανειλημμένα τη φλεγμονή.

Ο καθηγητής David Simon, ο οποίος σχεδίασε τη μελέτη μαζί με τον καθηγητή Gerhard Krönke από το Τμήμα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας του Charité, εξηγεί:

«Ένας λόγος θα μπορούσε να είναι τα Β-κύτταρα που οδηγούν τη νόσο – κύτταρα μνήμης του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία μπορεί να επιβιώνουν στους λεμφαδένες, στον μυελό των οστών ή στον αρθρικό ιστό μετά από μια λοίμωξη, όπου παράγουν επιβλαβή αντισώματα που στρέφονται εναντίον των ίδιων των ιστών του οργανισμού και αναζωπυρώνουν επανειλημμένα τη φλεγμονή».

Η ιδέα των ερευνητών ήταν να χρησιμοποιήσουν τα CAR-T κύτταρα για να εντοπίσουν επιλεκτικά αυτά τα παθολογικά Β-κύτταρα, ακόμη και όταν βρίσκονται βαθιά μέσα στους ιστούς, και να «επαναφέρουν» όσο το δυνατόν πληρέστερα τη διαταραγμένη ανοσολογική μνήμη.

Πώς λειτουργεί η θεραπεία CAR-T

Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα αναπτύχθηκε αρχικά για την αντιμετώπιση ορισμένων μορφών καρκίνου. Στην περίπτωση των αυτοάνοσων νοσημάτων, ο στόχος είναι διαφορετικός: αντί να καταστρέψουν καρκινικά κύτταρα, τα τροποποιημένα κύτταρα κατευθύνονται εναντίον των Β-λεμφοκυττάρων που προκαλούν τη νόσο.

Ένα σημαντικό «σημάδι» στην επιφάνεια πολλών Β-κυττάρων είναι το μόριο CD19.

Όπως εξηγεί ο David Simon:

«Ο δείκτης αναγνώρισης σε πολλά Β-κύτταρα, τόσο στα παθολογικά Β-κύτταρα των καρκίνων του αίματος ή του λεμφικού συστήματος όσο και στα Β-κύτταρα που προκαλούν τη νόσο στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, είναι το επιφανειακό μόριο CD19. Θα μπορούσε κανείς να το παρομοιάσει με ένα είδος “ταυτότητας”».

Για να μπορούν τα CAR-T κύτταρα να εντοπίζουν και να καταστρέφουν τα συγκεκριμένα κύτταρα, οι γιατροί λαμβάνουν Τ-λεμφοκύτταρα από το αίμα του ίδιου του ασθενούς.

Στο εργαστήριο, τα κύτταρα τροποποιούνται γενετικά και αποκτούν έναν τεχνητό υποδοχέα, τον CAR (chimeric antigen receptor), ο οποίος μπορεί να αναγνωρίζει ειδικά το CD19.

Πριν επιστρέψουν στον οργανισμό, ο ασθενής λαμβάνει μια σύντομη προπαρασκευαστική χημειοθεραπεία, ώστε να δημιουργηθεί χώρος στο ανοσοποιητικό σύστημα για τα τροποποιημένα κύτταρα.

Μετά την έγχυση, τα CAR-T κύτταρα αναζητούν τα κύτταρα που φέρουν το CD19 και τα καταστρέφουν. Με αυτόν τον τρόπο εξαλείφονται προσωρινά τα CD19-θετικά Β-κύτταρα, μεταξύ των οποίων και εκείνα που μπορεί να διατηρούν την παθολογική «μνήμη» της αυτοάνοσης νόσου.

Έξι ασθενείς με σοβαρή και ανθεκτική νόσο

Στην πρώτη φάση της δοκιμής COMPARE συμμετείχαν έξι ασθενείς – τρεις γυναίκες και τρεις άνδρες, ηλικίας από 31 έως 69 ετών.

Όλοι είχαν ιδιαίτερα σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα και είχαν λάβει έως και οκτώ στοχευμένες ή βιολογικές θεραπείες κατά τη διάρκεια των προηγούμενων δέκα ετών, χωρίς επαρκή ανταπόκριση.

Το βασικό ερώτημα ήταν εάν τα CAR-T κύτταρα θα μπορούσαν να εντοπίσουν τα Β-κύτταρα που οδηγούν τη νόσο μέσα στις αρθρώσεις και σε άλλους βαθύτερους ιστούς, αλλά και εάν η θεραπεία θα ήταν ασφαλής.

Τα πρώτα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.

«Η δραστηριότητα της νόσου μειώθηκε σημαντικά και στους έξι ασθενείς. Κατά την παρακολούθηση, διάρκειας έως και ενός έτους, τρεις ασθενείς βρίσκονταν σε παρατεταμένη ύφεση χωρίς καμία φαρμακευτική αγωγή για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα», αναφέρει ο Gerhard Krönke, επικεφαλής της κοινής ερευνητικής ομάδας Κλινικής Ρευματολογίας του Charité και του Γερμανικού Ερευνητικού Κέντρου Ρευματολογίας (DRFZ).

Όπως υπογραμμίζει:

«Αυτό είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο, δεδομένου ότι καμία από τις καθιερωμένες θεραπείες δεν είχε προηγουμένως καταφέρει να ανακουφίσει επαρκώς τα συμπτώματά τους».

«Επαναφορά» της ανοσολογικής μνήμης

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η θεραπεία μπορεί να έκανε κάτι περισσότερο από το να περιορίσει προσωρινά τη φλεγμονή.

Τα τροποποιημένα κύτταρα εντόπισαν και εξάλειψαν Β-κύτταρα που προάγουν τη νόσο σε βαθύτερες «δεξαμενές», όπως ο μυελός των οστών, οι λεμφαδένες και ο αρθρικός ιστός.

Κατά τους επόμενους 12 μήνες, οι ερευνητές διαπίστωσαν σημαντική μείωση των αυτοαντισωμάτων που χαρακτηρίζουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ο Simon σημειώνει:

«Όταν το σύστημα των Β-κυττάρων ανέκαμψε αργότερα, επέστρεψαν κυρίως “άκακα" Β-κύτταρα, τα οποία δεν είχαν ακόμη διαμορφωθεί από τη νόσο. Αντίθετα, τα Β-κύτταρα που στρέφονταν εναντίον των ίδιων των ιστών του οργανισμού και υπήρχαν πριν από τη θεραπεία δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμα σχεδόν σε όλους τους ασθενείς, γεγονός που αποτελεί ένδειξη ότι η θεραπεία μπορεί πράγματι να είναι σε θέση να επαναφέρει την παθολογική ανοσολογική μνήμη».

Ένα ακόμη ενδιαφέρον εύρημα ήταν ότι τα προστατευτικά αντισώματα που είχαν δημιουργηθεί από προηγούμενους εμβολιασμούς, για παράδειγμα κατά της ανεμοβλογιάς ή του τετάνου, παρέμειναν ανιχνεύσιμα.

Αυτό υποδηλώνει ότι, παρά τη σημαντική προσωρινή μείωση των Β-κυττάρων, η ανοσολογική μνήμη που προστατεύει από προηγούμενες λοιμώξεις ή εμβολιασμούς μπορεί σε μεγάλο βαθμό να διατηρείται.

Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της θεραπείας στο ανοσοποιητικό σύστημα δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί.

Ενθαρρυντική ασφάλεια, αλλά η έρευνα συνεχίζεται

Η μελέτη δείχνει ότι σε ορισμένους ασθενείς μία μόνο θεραπεία με CAR-T μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη περίοδο χωρίς συμπτώματα και χωρίς φαρμακευτική αγωγή – μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται ως ύφεση.

Ωστόσο, η θεραπεία CAR-T για τα αυτοάνοσα νοσήματα και ειδικότερα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα παραμένει πειραματική. Δεν υπάρχει ακόμη μακροχρόνια εμπειρία από τη χρήση της συγκεκριμένης θεραπευτικής προσέγγισης.

Επιπλέον, δεν ανταποκρίθηκαν όλοι οι ασθενείς με τον ίδιο τρόπο. Ορισμένοι δεν παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση, ενώ σε μία περίπτωση η νόσος επανεμφανίστηκε μετά από αρχική περίοδο ύφεσης χωρίς φάρμακα.

Σε ό,τι αφορά την ασφάλεια, τα μέχρι στιγμής δεδομένα κρίνονται ενθαρρυντικά από τους ερευνητές.

Η δρ. Marie Luise Hütter-Krönke, ιατρική διευθύντρια της Μονάδας Πρώιμων Κλινικών Δοκιμών Αιματολογίας του Τμήματος Αιματολογίας, Ογκολογίας και Ανοσολογίας του Charité, αναφέρει:

«Μετά τη χορήγηση των CD19 CAR-T κυττάρων στους συμμετέχοντες, παρατηρήσαμε μόνο ένα παροδικό, ήπιο έως μέτριο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) σε όλους τους συμμετέχοντες, το οποίο ήταν εύκολα διαχειρίσιμο. Δεν υπήρξαν σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές ή άλλα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και οι λοιμώξεις ήταν σπάνιες».

Το επόμενο βήμα

Στη δεύτερη φάση της δοκιμής θα συμμετάσχουν ακόμη 10 ασθενείς. Οι ερευνητές θα συγκρίνουν τη θεραπεία CAR-T με ένα ήδη εγκεκριμένο φάρμακο για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το οποίο επίσης στοχεύει τα Β-κύτταρα.

Στόχος είναι να διαπιστωθεί εάν τα CAR-T κύτταρα μπορούν να προσφέρουν ισχυρότερη και πιο μακροχρόνια ανταπόκριση και εάν πράγματι είναι σε θέση να «επαναφέρουν» την παθολογική ανοσολογική μνήμη.

Εφόσον τα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν σε αυτή και σε μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές, η προσέγγιση θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, των οποίων η καθημερινότητα επηρεάζεται σημαντικά από τη νόσο και οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στις διαθέσιμες θεραπείες.