Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 αναδεικνύονται σε μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις των τελευταίων ετών για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σύμφωνα με άρθρο που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο έγκριτο περιοδικό New England Journal of Medicine,
Ο λόγος είναι ότι δεν υπόσχονται μόνο καλύτερο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, αλλά και ουσιαστική απώλεια βάρους, ενώ παράλληλα φαίνεται ότι μπορούν να προσφέρουν προστασία στην καρδιά και στα νεφρά. Σε μια εποχή όπου η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 αυξάνονται παγκοσμίως, η εμφάνιση αυτών των θεραπειών μοιάζει με καμπή στην ιατρική αντιμετώπιση δύο από τα μεγαλύτερα προβλήματα δημόσιας υγείας.
Σήμερα, περισσότεροι από 1 δισεκατομμύριο άνθρωποι στον κόσμο ζουν με παχυσαρκία, πολλοί από τους οποίους έχουν επίσης διαβήτη τύπου 2 ή προδιαβήτη. Η Καθηγήτρια Θεραπευτικής – Επιδημιολογίας - Προληπτικής Ιατρικής, Παθολόγος (Θεραπευτική Κλινική Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) Θεοδώρα Ψαλτοπούλου και η Αλεξάνδρα Σταυροπούλου (Βιολόγος) παραθέτουν τα σημαντικότερα δεδομένα.
Το GLP-1 είναι μια ορμόνη του εντέρου, μία από τις λεγόμενες «ινκρετίνες», που εκκρίνονται μετά το φαγητό και βοηθούν τον οργανισμό να ρυθμίσει καλύτερα το σάκχαρο. Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 είναι φάρμακα που μιμούνται αυτή τη φυσική δράση. Ενισχύουν την έκκριση ινσουλίνης όταν ανεβαίνει η γλυκόζη, μειώνουν την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερούν την κένωση του στομάχου και αυξάνουν το αίσθημα κορεσμού. Με απλά λόγια, βοηθούν το σώμα να διαχειριστεί καλύτερα το φαγητό, το σάκχαρο και την πείνα. Είναι επίσης πιθανόν ότι επηρεάζουν ευνοϊκά και το εντερικό μικροβίωμα, αν και εκεί χρειάζονται ακόμη περισσότερα δεδομένα.
Ένα από τα πιο εντυπωσιακά στοιχεία αυτών των φαρμάκων είναι ότι δεν δρουν μόνο στο πάγκρεας ή στο έντερο, αλλά και στον εγκέφαλο. Οι υποδοχείς GLP-1 βρίσκονται σε περιοχές του υποθαλάμου που σχετίζονται με την όρεξη και τη ρύθμιση του σωματικού βάρους. Αυτό εξηγεί γιατί πολλοί ασθενείς αναφέρουν ότι δεν πεινούν το ίδιο, νιώθουν πιο γρήγορα χορτάτοι και μειώνουν την πρόσληψη τροφής χωρίς τη συνεχή εσωτερική μάχη που συνοδεύει συνήθως τις δίαιτες. Η απώλεια βάρους, επομένως, δεν οφείλεται μόνο σε «πειθαρχία», αλλά και σε μια βιολογική μετατόπιση των μηχανισμών της όρεξης.
Η κλινική τους επίδραση στον διαβήτη είναι ήδη καλά τεκμηριωμένη. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι τα παλαιότερα σκευάσματα μπορούσαν να μειώσουν αισθητά τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, δηλαδή τον βασικό δείκτη μακροχρόνιου ελέγχου του σακχάρου. Στη συνέχεια, νεότερα και πιο μακράς δράσης φάρμακα, όπως η σεμαγλουτίδη, έδειξαν ακόμη καλύτερα αποτελέσματα. Αργότερα ήρθαν συνδυαστικά σκευάσματα, όπως η τιρζεπατίδη, που συνδυάζει δράση σε GLP-1 και GIP, επιτυγχάνοντας ακόμη μεγαλύτερη μείωση του σακχάρου και παράλληλα σημαντική απώλεια βάρους.
Ακόμη πιο εντυπωσιακά είναι τα δεδομένα για το βάρος. Ηλιραγλουτίδη συνδέθηκε στις μελέτες SCALE με μέση απώλεια περίπου 5% του σωματικού βάρους. Η σεμαγλουτίδη, στις μελέτες STEP, έφτασε σε μέση μείωση 14,9%, έναντι μόλις 2,4% με placebo. Η τιρζεπατίδη, στη μελέτη SURMOUNT-1, οδήγησε σε απώλεια βάρους 15% έως 21%, ενώ ακόμη νεότεροι τριπλοί αγωνιστές όπως η ρετατρουτίδη έδειξαν απώλεια που πλησιάζει το 25%. Για πολλούς ανθρώπους, αυτά τα ποσοστά δεν είναι απλώς «καλά αποτελέσματα», αλλά μια κλίμακα αλλαγής που μέχρι πρόσφατα συνδεόταν κυρίως με τη βαριατρική χειρουργική.
Επιπλέον, οι μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες δείχνουν ότι ορισμένοι αγωνιστές GLP-1 μειώνουν και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η ενέσιμη σεμαγλουτίδηέχει συσχετιστεί με μείωση κατά 26% του κινδύνου για σοβαρά καρδιαγγειακά περιστατικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, ενώ η από του στόματος σεμαγλουτίδη σε μεταγενέστερη μελέτη μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 14%. Παράλληλα, υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτές οι θεραπείες επιβραδύνουν την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και μειώνουν τη λευκωματουρία, δηλαδή την απώλεια πρωτεΐνης στα ούρα, που αποτελεί ένδειξη νεφρικής βλάβης.
Οι συχνότερες παρενέργειες των αγωνιστών GLP-1 είναι γαστρεντερικές: ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, φούσκωμα. Συνήθως εμφανίζονται κυρίως στην αρχή ή όταν αυξάνεται η δόση. Σπανιότερα, έχουναναφερθεί σοβαρότερες παρενέργειες, όπως παγκρεατίτιδα, νόσος της χοληδόχου κύστης, οξεία νεφρική βλάβη ή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Ένα ακόμη κρίσιμο ζήτημα είναι ότι η απώλεια βάρους δεν αφορά μόνο λίπος: μπορεί να συνοδεύεται και από απώλεια μυών, αλλά και από μείωση της οστικής πυκνότητας. Σε μία μελέτη με λιραγλουτίδη καταγράφηκε περίπου 1% απώλεια οστικής πυκνότητας σε σπονδυλική στήλη και μηριαίο οστό έπειτα από 52 εβδομάδες θεραπείας.
Υπάρχει και ένα ακόμη πρακτικό ερώτημα: τι γίνεται όταν το φάρμακο διακοπεί; Οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι σημαντικό μέρος του βάρους μπορεί να επανέλθει. Αυτό σημαίνει ότι οι θεραπείες αυτές πιθανόν να χρειάζονται μακροχρόνια ή ακόμη και συνεχόμενη χρήση, κάτι που φέρνει στο προσκήνιο ζητήματα κόστους, πρόσβασης και συμμόρφωσης. Δεν γνωρίζουμε ακόμη με βεβαιότητα ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν περισσότερο, για πόσο καιρό πρέπει να λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα και ποιο είναι το βέλτιστο μακροχρόνιο σχήμα.
Συμπερασματικά, οι αγωνιστές GLP-1 δεν είναι μια «μαγική ένεση αδυνατίσματος», αλλά μια νέα κατηγορία φαρμάκων που αλλάζει τη βιολογία της θεραπείας για την παχυσαρκία και τον διαβήτη. Προσφέρουν πραγματικά οφέλη στο σάκχαρο, στο βάρος, στην καρδιά και στα νεφρά, αλλά συνοδεύονται από παρενέργειες, αβεβαιότητες και μεγάλα ερωτήματα για τη μακροχρόνια χρήση τους.
