Η υδραλαζίνη, ένα από τα παλαιότερα φάρμακα για την αρτηριακή πίεση και βασική θεραπεία για την προεκλαμψία, όπως αποκαλύφθηκε σε νέα έρευνα, μπορεί επίσης να σταματήσει την ανάπτυξη επιθετικών όγκων στον εγκέφαλο.
Τα τελευταία 70 χρόνια, η υδραλαζίνη αποτελεί ένα απαραίτητο εργαλείο στην ιατρική, μια θεραπεία πρώτης γραμμής κατά της απειλητικής για τη ζωή υψηλής αρτηριακής πίεσης, ειδικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, παρά τον ουσιαστικό της ρόλο, ένα θεμελιώδες μυστήριο παραμένει: Κανείς δεν γνωρίζει τον «μηχανισμό δράσης» της, δηλαδή πώς λειτουργεί σε μοριακό επίπεδο, τι επιτρέπει τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της και τι μπορεί να θεραπεύσει.
«Η υδραλαζίνη είναι ένα από τα πρώτα αγγειοδιασταλτικά που αναπτύχθηκαν ποτέ και εξακολουθεί να αποτελεί την πρώτη γραμμή θεραπείας για την προεκλαμψία — μια υπερτασική διαταραχή που ευθύνεται για το 5%–15% των θανάτων μητέρων παγκοσμίως», λέει ο Kyosuke Shishikura, γιατρός-επιστήμονας στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια. «Προέρχεται από μια εποχή της ανακάλυψης φαρμάκων, κατά την οποία οι ερευνητές βασίζονταν πρώτα σε αυτό που παρατηρούσαν στους ασθενείς και μόνο αργότερα προσπαθούσαν να εξηγήσουν τη βιολογία πίσω από αυτό».
Τώρα, ο Shishikura, η μεταδιδακτορική σύμβουλός του στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας Megan Matthews και οι συνεργάτες τους έχουν λύσει αυτό το μακροχρόνιο γρίφο.
Στην εργασία τους που δημοσιεύθηκε στο Science Advances, η ομάδα αποκάλυψε τον τρόπο δράσης της υδραλαζίνης και, με αυτόν τον τρόπο, αποκάλυψε μια απροσδόκητη βιολογική σύνδεση μεταξύ των υπερτασικών διαταραχών και του καρκίνου του εγκεφάλου. Τα ευρήματα υπογραμμίζουν τον τρόπο με τον οποίο οι καθιερωμένες θεραπείες μπορούν να αποκαλύψουν νέες θεραπευτικές δυνατότητες και να βοηθήσουν στο σχεδιασμό ασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων τόσο για την υγεία των μητέρων όσο και για τον καρκίνο του εγκεφάλου.
Η υδραλαζίνη αναστέλλει ένα ένζυμο που ανιχνεύει το οξυγόνο
Η ομάδα ανακάλυψε ότι η υδραλαζίνη αναστέλλει ένα ένζυμο που ανιχνεύει το οξυγόνο, το οποίο ονομάζεται 2-αμινοαιθανοθειόλη διοξυγενάση (ADO) — ένας μοριακός διακόπτης που ενημερώνει τα αιμοφόρα αγγεία πότε πρέπει να συστέλλονται.
«Το ADO είναι σαν ένα συναγερμό που χτυπά τη στιγμή που το οξυγόνο αρχίζει να μειώνεται», εξηγεί η Matthews. «Τα περισσότερα συστήματα του σώματος χρειάζονται χρόνο. Πρέπει να αντιγράψουν το DNA, να δημιουργήσουν RNA και να κατασκευάσουν νέες πρωτεΐνες. Η ADO παρακάμπτει όλα αυτά. Ενεργοποιεί έναν βιοχημικό διακόπτη σε δευτερόλεπτα».
Η υδραλαζίνη δρα δεσμεύοντας και αναστέλλοντας την ADO, πράγμα που σημαίνει ότι «βάζει στη σίγαση» αποτελεσματικά αυτόν τον συναγερμό οξυγόνου. Μόλις το ένζυμο σιωπήσει, οι πρωτεΐνες σηματοδότησης που κανονικά αποικοδομεί — οι λεγόμενες ρυθμιστές της σηματοδότησης της G-πρωτεΐνης (RGS) — παρέμειναν σταθερές.
Η συσσώρευση πρωτεϊνών RGS, λέει ο Shishikura, λέει στα αγγεία του αίματος να σταματήσουν να συστέλλονται, παρακάμπτοντας αποτελεσματικά το σήμα «συμπίεσης». Αυτό μειώνει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα ασβεστίου, τα οποία ονομάζει «κύριο ρυθμιστή της αγγειακής έντασης». Καθώς τα επίπεδα ασβεστίου μειώνονται, οι λείοι μύες στα τοιχώματα των αγγείων χαλαρώνουν, προκαλώντας αγγειοδιαστολή και πτώση της αρτηριακής πίεσης.
Από την προεκλαμψία στον καρκίνο του εγκεφάλου: ένας κοινός στόχος
Πριν από αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές και οι κλινικοί γιατροί που ασχολούνται με τον καρκίνο είχαν αρχίσει να υποψιάζονται ότι η ADO ήταν σημαντική στο γλοιοβλάστωμα, όπου οι όγκοι συχνά πρέπει να επιβιώσουν σε θύλακες με πολύ χαμηλά επίπεδα οξυγόνου, εξηγεί ο Shishikura. Τα αυξημένα επίπεδα ADO και των μεταβολικών προϊόντων της είχαν συνδεθεί με πιο επιθετική νόσο, υποδηλώνοντας ότι η απενεργοποίηση αυτού του ενζύμου θα μπορούσε να είναι μια ισχυρή στρατηγική, αλλά κανείς δεν είχε έναν καλό αναστολέα για να δοκιμάσει αυτή την ιδέα.
Για να διαπιστώσει αν η υδραλαζίνη ήταν υποψήφια, ο Shishikura συνεργάστηκε στενά με βιοχημικούς δομικής χημείας του Πανεπιστημίου του Τέξας, οι οποίοι χρησιμοποίησαν κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, μια τεχνική απεικόνισης υψηλής ανάλυσης, για να απεικονίσουν την υδραλαζίνη συνδεδεμένη με το μεταλλικό κέντρο της ADO, και με νευροεπιστήμονες του Πανεπιστημίου της Φλόριντα, οι οποίοι δοκίμασαν τα αποτελέσματα του φαρμάκου σε καρκινικά κύτταρα του εγκεφάλου.
Διαπίστωσαν ότι η οδός ADO που ρυθμίζει την αγγειακή συστολή βοηθά επίσης τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν σε περιβάλλοντα με χαμηλή περιεκτικότητα σε οξυγόνο. Σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, που στοχεύει στην άμεση εξόντωση όλων των κυττάρων, η υδραλαζίνη προκαλεί «γήρανση» των κυττάρων, ή μια κατάσταση αδράνειας και μη διαίρεσης στα κύτταρα του γλοιοβλαστώματος, σταματώντας αποτελεσματικά την ανάπτυξη χωρίς να προκαλεί περαιτέρω φλεγμονή ή αντίσταση.
Αποκάλυψη του δυναμικού για άλλες θεραπείες που σώζουν ζωές
Οι ερευνητές λένε ότι το επόμενο βήμα είναι να προωθήσουν περαιτέρω τη χημεία, δημιουργώντας νέους αναστολείς ADO που είναι πιο εξειδικευμένοι για τους ιστούς και καλύτεροι στο να διασχίζουν ή να εκμεταλλεύονται τα αδύνατα σημεία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ώστε να χτυπούν σκληρά τον καρκινικό ιστό, χωρίς να επηρεάζουν το υπόλοιπο σώμα.
Πηγή: Medical Xpress
