Σημαντικό θεραπευτικό όφελος επιτυγχάνει η αγωγή με pembrolizumab στη διαχείριση του Ανεγχείρητου Προχωρημένου Μεσοθηλιώματος του Υπεζωκότα, του χειρουργήσιμου μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και του μεταστατικού μελανώματος, σύμφωνα με τρεις νέες κλινικές μελέτες που παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO 2023), στις 2-6 Ιουνίου στο Σικάγο των ΗΠΑ.

Τι είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα pembrolizumab

Το μονοκλωνικό αντίσωμα pembrolizumab (πεμπρουλιζουμάμπη) είναι ένας τύπος πρωτεΐνης που έχει σχεδιαστεί ώστε να αναγνωρίζει και να αποκλείει έναν υποδοχέα («στόχο») που ονομάζεται PD-1.

Ορισμένες μορφές καρκίνου μπορούν να παράγουν μια πρωτεΐνη (PD-L1) η οποία σε συνδυασμό με τον υποδοχέα PD-1 αδρανοποιεί τη δραστηριότητα ορισμένων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (της φυσικής άμυνας του οργανισμού) και με αυτόν τον τρόπο τα εμποδίζει να επιτεθούν στον καρκίνο.

Αναστέλλοντας τον υποδοχέα PD-1, η πεμπρολιζουμάμπη σταματάει την αδρανοποίηση των εν λόγω ανοσοποιητικών κυττάρων από τον καρκίνο και, συνεπώς, ενισχύει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να εξουδετερώνει τα καρκινικά κύτταρα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το pembrolizumab, είτε ως μονοθεραπεία είτε συνδυαστικά με άλλα εγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα, έχει από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), 24 ενδείξεις για 14 συχνές μορφές καρκίνου.

Το 62,4% των ασθενών με χειρουργήσιμο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, ήταν εν ζωή χωρίς υποτροπή της νόσου, στα 2 έτη παρακολούθησης μετά από περι-εγχειρητική θεραπεία με pembrolizumab.

Θετικά ήταν και τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης 3 KEYNOTE-671, που επίσης παρουσιάστηκε στο ASCO 2023, αναφορικά με τη χορήγηση του pembrolizumab ως περιεγχειρητική θεραπεία – πριν από το χειρουργείο (νέο-επικουρική) και μετά το χειρουργείο (επικουρική)- σε 797 ασθενείς με χειρουργήσιμο, σταδίου II, IIIA ή IIIB, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 25,2 μηνών, το 62,4% των ασθενών που είχε λάβει θεραπευτικό σχήμα με pembrolizumab ήταν εν ζωή χωρίς υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου, συγκριτικά με το 40,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο συνδυαστικά με χημειοθεραπεία.

Η νέο-επικουρική αγωγή συν χημειοθεραπεία και εν συνεχεία χειρουργική εκτομή και η επικουρική μονοθεραπεία με pembrolizumab μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής, εξέλιξης ή θανάτου της νόσου κατά 42% στους ασθενείς με εξαιρέσιμο σταδίου II, IIIA ή IIIB μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα συγκριτικά με νέο-επικουρικό εικονικό φάρμακο συν χημειοθεραπεία που ακολουθείται από ανοσοενισχυτικό εικονικό φάρμακο μετά το χειρουργείο.

Το προφίλ ασφάλειας του σχήματος με pembrolizumab ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που έχει καταγραφεί σε προηγούμενες κλινικές μελέτες και στον μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα προαναφερόμενα αποτελέσματα από την KEYNOTE-671 δημοσιεύθηκαν και στο New England Journal of Medicine.

Καρκίνος του πνεύμονα: Η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως.

Μόνο το 2020, καταγράφηκαν περισσότερα από 2,2 εκατομμύρια νέα κρούσματα και 1,8 εκατομμύρια θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα.

Ο μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 81% όλων των περιπτώσεων.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το συνολικό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης για ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα είναι 25%, (έχει σημειωθεί μια βελτίωση 21% τα τελευταία πέντε χρόνια).

Τα βελτιωμένα ποσοστά επιβίωσης οφείλονται, εν μέρει, στη μείωση του καπνίσματος, στην πρόοδο στις διαγνωστικές και χειρουργικές επεμβάσεις, καθώς και στην εισαγωγή νέων θεραπειών.

Ωστόσο, ο προσυμπτωματικός έλεγχος, η έγκαιρη ανίχνευση και η βελτίωση των ποσοστών θεραπείας παραμένουν μια σημαντική ακάλυπτη ανάγκη, καθώς το 44% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα δεν εντοπίζονται εγκαίρως. Ενδεικτικά, μόνο το 5,8% των ανθρώπων στις ΗΠΑ που πληρούν τις προϋποθέσεις εξετάστηκαν για καρκίνο του πνεύμονα το 2021.

Στο μεσοθηλίωμα του υπεζοκώτα, το εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS) στα 3 έτη ήταν 25% στο σκέλος του συνδυασμού pembrolizumab-χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα.

Σε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης ασθενών με ανεγχείρητο προχωρημένου σταδίου μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα οδήγησε ο συνδυασμός pembrolizumab-χημειοθεραπείας, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης CCTG IND.227/KEYNOTE-483, που παρουσιάστηκε στο ASCO 2023.

Πρόκειται για τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, Φάσης 2/3 κλινική μελέτη, που πραγματοποιήθηκε από την Καναδική Ομάδα Κλινικών Μελετών για τον Καρκίνο (CCTG) -σε συνεργασία με το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου της Νάπολη (NCIN) και τη Διεπιστημονική Γαλλόφωνη Ομάδα Ογκολογίας Θώρακος (IFCT).

Στη Φάση 3, 440 τυχαιοποιημένοι ασθενείς έλαβαν ως θεραπεία πρώτης γραμμής είτε συνδυασμό 200mg pembrolizumab (ανά τρεις εβδομάδες για έως 35 κύκλους), 500mg/m2 πεμετρεξίδη και 75 mg/m2 σισπλατίνης (ανά τρεις εβδομάδες για έξι κύκλους), είτε μόνο πεμετρεξίδη και σισπλατίνη.

Η συνδυαστική θεραπεία με pembrolizumab συντέλεσε σε 21% μείωση του κινδύνου θανάτου, με την διάμεση συνολική επιβίωση να διαμορφώνεται στους 17,3 μήνες, έναντι 16,1 μήνες με τη χορήγηση μόνο χημειοθεραπείας (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη).

Στους 12 μήνες, το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 26% στο σκέλος της συνδυαστικής αγωγής, έναντι 17% της χημειοθεραπείας. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στην αγωγή (ORR) ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό pembrolizumab και χημειοθεραπείας, συγκριτικά με τη λήψη μόνο χημειοθεραπείας (62% έναντι 38%).

Το προφίλ ασφαλείας της συνδυαστικής αγωγής ήταν παρόμοιο με αυτό που έχει καταγραφεί σε προηγούμενες έρευνες. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που σχετίζονται με τη θεραπεία εμφανίστηκαν στο 27% των ασθενών στο σκέλος του συνδυασμού χημειοθεραπείας- pembrolizumab και στο 15% των ασθενών στο σκέλος της χημειοθεραπείας μόνο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 στο σκέλος της συνδυαστικής αγωγής ήταν κόπωση (7%), ναυτία (5%) και εμπύρετη ουδετεροπενία (5%). Οι αντίστοιχες τιμές για το σκέλος της χημειοθεραπείας ήταν 6%, 1% και 1%. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το pembrolizumab που είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή του εμφανίστηκαν στο 16% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab συν χημειοθεραπεία.

Το μεσοθηλίωμα είναι ένας τύπος καρκίνου που ξεκινά στα τοιχώματα συγκεκριμένων σημείων του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του θώρακα, της κοιλιάς, της καρδιάς και των όρχεων. Το 2020 παγκοσμίως, διαγνώστηκαν περισσότερες από 30.000 νέες περιπτώσεις μεσοθηλιώματος και καταγράφηκαν περισσότεροι από 26.000 θάνατοι.

Το μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα, το οποίο αναπτύσσεται στα τοιχώματα των πνευμόνων, είναι η πιο κοινή μορφή μεσοθηλιώματος, αντιπροσωπεύοντας περίπου 75% όλων των περιπτώσεων. Το μεσοθηλίωμα του υπεζωκότα συχνά εξελίσσεται γρήγορα και το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι μόνο 12%. Αν και η επίπτωση του μεσοθηλιώματος έχει μειωθεί σταδιακά στις ΗΠΑ, η συνεχής χρήση και η έκθεση στον αμίαντο σε όλο τον κόσμο έχει οδηγήσει σε αυξανόμενα παγκόσμια ποσοστά αυτής της επιθετικής ασθένειας.

Στο μελάνωμα, ο συνδυασμός mRNA-4157 (V940) και pembrolizumab μειώνει τον κίνδυνο εκδήλωσης απομακρυσμένων μεταστάσεων ή θανάτου κατά 65%
Κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, με τη χορήγηση του mRNA-4157 (V940) σε συνδυασμό με Pembrolizumab (Keytruda,) σε 157 ασθενείς με πλήρως εξαιρεθέν μελάνωμα υψηλού κινδύνου σταδίου ΙΙΙ/ΙV, ανέδειξε η μελέτη φάσης 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157.

Η κλινική μελέτη -που παρουσιάστηκε στο ASCO 2023- εστίασε στην αξιολόγηση της- υπό έρευνα -εξατομικευμένης θεραπείας με το νέο-αντιγόνο mRNA-4157 (V940) σε συνδυασμό με pembrolizumab και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων ή θανάτου κατά 65% ( HR=0.347 [95% CI, 0.145-0.828]), συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με pembrolizumab.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν αναφορικά με το mRNA-4157 (V940) στην KEYNOTE-942 ήταν παρόμοιες με εκείνες που είχαν παρατηρηθεί προηγουμένως στην κλινική δοκιμή φάσης I.

Το προφίλ ασφάλειας του pembrolizumab ήταν παρόμοιο με αυτό που είχε καταγραφεί σε προηγούμενες μελέτες.

Ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία Βαθμού ≥ 3 ήταν παρόμοιος μεταξύ των δύο σκελών (25% έναντι 18%, αντίστοιχα).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού που αποδόθηκαν είτε στο mRNA-4157 (V940) είτε στο συνδυασμό του mRNA-4157 (V940) με pembrolizumab, ήταν κόπωση (60,6%), πόνος στο σημείο της έγχυσης (55,8%) και ρίγος (50,0%).

Τα ποσοστά μελανώματος, της πιο σοβαρής μορφής καρκίνου του δέρματος, αυξάνονται τις τελευταίες δεκαετίες, με σχεδόν 325.000 νέες περιπτώσεις να έχουν διαγνωστεί παγκοσμίως το 2020.

Στις ΗΠΑ, ο καρκίνος του δέρματος είναι ένας από τους πιο συνηθισμένους τύπους καρκίνου που διαγιγνώσκονται και το μελάνωμα ευθύνεται για τη μεγάλη πλειονότητα των θανάτων από καρκίνο του δέρματος. Υπολογίζεται ότι το 2023, στις ΗΠΑ, θα διαγνωστούν σχεδόν 100.000 νέες περιπτώσεις μελανώματος και σχεδόν 8.000 θάνατοι θα αποδοθούν στη νόσο αυτή.

Οι ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ και IV διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής ή εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων. Τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης υπολογίζεται ότι είναι περίπου 60,3% για το στάδιο III και 16,2% για το στάδιο IV.