Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια με τις θεραπείες συντήρησης, τους PARP αναστολείς, τις anti-VEGF στρατηγικές και τα antibody–drug conjugates (ADCs), η πρόγνωση των ασθενών που εμφανίζουν υποτροπή εντός έξι μηνών από τη χορήγηση πλατινούχου χημειοθεραπείας παραμένει δυσμενής. Σε αυτό το ιδιαίτερα δύσκολο θεραπευτικό πεδίο, τα αποτελέσματα της μεγάλης διεθνούς μελέτης φάσης III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό The Lancet, αναδεικνύουν για πρώτη φορά ουσιαστικό όφελος συνολικής επιβίωσης με ανοσοθεραπεία στον πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών.

Τι αξιολόγησε η μελέτη

Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι η μελέτη αξιολόγησε τον συνδυασμό της ανοσοθεραπείας Pembrolizumab με εβδομαδιαία χορήγηση paclitaxel, με ή χωρίς bevacizumab, σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, σαλπίγγων ή πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο, οι οποίες είχαν λάβει μία ή δύο προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας. Συνολικά συμμετείχαν 643 ασθενείς από 187 εξειδικευμένα γυναικολογικά ογκολογικά κέντρα σε 25 χώρες.

Τα αποτελέσματα θεωρούνται ιδιαίτερα σημαντικά, καθώς για πρώτη φορά μία ανοσοθεραπευτική προσέγγιση κατάφερε να βελτιώσει όχι μόνο την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (progression-free survival, PFS), αλλά και τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Συγκεκριμένα, στις ασθενείς με έκφραση PD-L1 (CPS ≥1), η διάμεση συνολική επιβίωση αυξήθηκε από 14 σε 18,2 μήνες, ενώ στο συνολικό πληθυσμό αυξήθηκε από 14 σε 17,7 μήνες. Παράλληλα, βελτιώθηκε και ο χρόνος μέχρι την πρόοδο της νόσου, γεγονός που υποδηλώνει καλύτερο έλεγχο της κακοήθειας.

Ανοσοτροποποιητική δράση

Η βιολογική βάση αυτού του συνδυασμού θεωρείται ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα. Η εβδομαδιαία, χαμηλής δόσης (“metronomic”) χορήγηση paclitaxel δεν δρα μόνο κυτταροτοξικά, αλλά φαίνεται ότι ασκεί και σημαντική ανοσοτροποποιητική δράση μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Η μελέτη έρχεται επίσης να διαφοροποιηθεί από προηγούμενες αρνητικές μελέτες ανοσοθεραπείας στον καρκίνο των ωοθηκών, όπως εκείνες με Atezolizumab και Avelumab, οι οποίες δεν είχαν δείξει σημαντικό όφελος επιβίωσης. Οι ερευνητές θεωρούν ότι οι διαφορές αυτές πιθανόν σχετίζονται όχι μόνο με την διαφορετική χημειοθεραπεία, αλλά και με παράγοντες όπως ο σχεδιασμός των κλινικών δοκιμών, η επιλογή των ασθενών, τα μοριακά χαρακτηριστικά των όγκων και η διαφορετική στόχευση του ανοσολογικού μονοπατιού PD-1 έναντι του PD-L1.

Παράλληλα, το θεραπευτικό τοπίο του πλατινοανθεκτικού καρκίνου των ωοθηκών εξελίσσεται ταχύτατα και με άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές. Η μελέτη MIRASOL ανέδειξε σημαντικό όφελος από το ADC Mirvetuximab soravtansine σε ασθενείς με υψηλή έκφραση folate receptor-α (Fra), οδηγώντας σε έγκριση της θεραπείας για τον επιλεγμένο πληθυσμό.

Η προσθήκη μονοκλωνικού αντισώματος

Επιπλέον, η μελέτη SCORES αξιολόγησε την προσθήκη του anti-VEGF μονοκλωνικού αντισώματος suvemcitug στη χημειοθεραπεία και έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση τόσο της επιβίωσης χωρίς πρόοδο νόσου όσο και της συνολικής επιβίωσης σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. Αν και το όφελος στη συνολική επιβίωση χαρακτηρίστηκε σχετικά μέτριο, τα δεδομένα αυτά ενισχύουν περαιτέρω τον ρόλο της αντι-αγγειογενετικής θεραπείας στον πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών.

Ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον προκάλεσε η μελέτη ROSELLA, στην οποία η προσθήκη του relacorilant -ενός εκλεκτικού τροποποιητή του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών — στο nab-paclitaxel οδήγησε σε σημαντική παράταση τόσο του PFS όσο και του OS.

Ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα της σύγχρονης κλινικής πράξης είναι πλέον η σωστή τοποθέτηση της ανοσοχημειοθεραπείας μέσα στο συνεχώς εξελισσόμενο θεραπευτικό αλγόριθμο του πλατινοανθεκτικού καρκίνου των ωοθηκών. Επειδή δεν υπάρχουν ακόμη άμεσες συγκριτικές μελέτες (“head-to-head”) μεταξύ όλων των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών, η επιλογή θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τους βιοδείκτες του όγκου, τις προηγούμενες θεραπείες που έχει λάβει η ασθενής, το προφίλ τοξικότητας κάθε σχήματος, αλλά και τους συνολικούς θεραπευτικούς στόχους. Η προσέγγιση αυτή αντανακλά τη μετάβαση της ογκολογίας προς μία ολοένα και πιο εξατομικευμένη θεραπευτική στρατηγική.

Οι τοξικότητες της θεραπείας

Παρότι τα αποτελέσματα της KEYNOTE-B96 θεωρούνται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, η θεραπεία συνοδεύεται και από σημαντικές τοξικότητες. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία, περιφερική νευροπάθεια, κόπωση, ναυτία και αλωπεκία, ενώ ανοσολογικής αιτιολογίας επιπλοκές, όπως κολίτιδα ή διάμεση πνευμονίτιδα, καταγράφηκαν σπανιότερα αλλά απαιτούν υψηλό βαθμό κλινικής επαγρύπνησης.

Σήμερα, ο συνδυασμός με pembrolizumab και εβδομαδιαία paclitaxel, με ή χωρίς bevacizumab, έχει πλέον εγκριθεί για ασθενείς με πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών και έκφραση PD-L1 CPS ≥1 μετά από 1-2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Η εξέλιξη αυτή σηματοδοτεί μία νέα εποχή για μία νόσο που επί δεκαετίες χαρακτηριζόταν από περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και επανειλημμένες αποτυχίες κλινικών μελετών φάσης III. Η ενσωμάτωση βιοδεικτών, ανοσοθεραπείας και στοχευμένων παραγόντων φαίνεται πλέον ότι αλλάζει σταδιακά το θεραπευτικό τοπίο του υποτροπιάζοντος καρκίνου των ωοθηκών, οδηγώντας σε πιο εξατομικευμένες και αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές.