Τα τελευταία ερευνητικά και επιστημονικά δεδομένα, ωστόσο, υποδηλώνουν ότι το θεραπευτικό τοπίο αρχίζει σταδιακά να μεταβάλλεται. Η δυνατότητα άμεσης στόχευσης του RAS, η εντατικοποίηση της τοπικής θεραπείας και η διερεύνηση νέων συνδυασμών με ανοσοθεραπεία δημιουργούν ένα διαφορετικό πλαίσιο αντιμετώπισης μιας νόσου που για πολλά χρόνια βασιζόταν σχεδόν αποκλειστικά στη χημειοθεραπεία.

Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι στο επίκεντρο των πρόσφατων εξελίξεων βρίσκεται το daraxonrasib (Rasonque), ένας νέος αναστολέας RAS(ON), σχεδιασμένος να αναστέλλει την ενεργοποιημένη μορφή της πρωτεΐνης RAS και επομένως να παρεμβαίνει σε έναν από τους σημαντικότερους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν την ανάπτυξη του παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος. Οι μεταλλάξεις του KRAS αποτελούν χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου και ανιχνεύονται στη μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων. Παρά την κεντρική τους σημασία στην καρκινογένεση, οι πρωτεΐνες RAS θεωρούνταν επί δεκαετίες ουσιαστικά μη θεραπευτικοί στόχοι.

Σημαντική εξέλιξη η έγκριση του daraxonrasib

Η πρόσφατη έγκριση του daraxonrasib από τον FDA, με βάση τα δεδομένα της μελέτης RASolute 302, για ενήλικες με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία ή για ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για συστηματική αγωγή με συνδυασμούς φαρμάκων, αποτελεί επομένως μία σημαντική εξέλιξη. Ακολούθησε ταχύτατα η ενσωμάτωσή του στις διεθνείς θεραπευτικές συστάσεις.

Η ESMO συνέστησε τη χρήση του μετά από πρόοδο σε χημειοθεραπεία σε ασθενείς με RAS G12-mutated νόσο και καλή λειτουργική κατάσταση, ενώ το NCCN το ενέταξε στη συζήτηση των αναδυόμενων θεραπευτικών επιλογών. Η ταχύτητα μετάβασης από τα κλινικά δεδομένα στην κανονιστική έγκριση και στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες είναι αξιοσημείωτη και αναδεικνύει τη δυναμική της μοριακής στόχευσης του RAS στον καρκίνο του παγκρέατος.

Η μελέτη MAIBE

Σημαντικές εξελίξεις καταγράφονται και στον τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο καρκίνο του παγκρέατος. Στη μελέτη MAIBE διερευνήθηκε η χορήγηση ακτινοθεραπείας με ταυτόχρονη καπεσιταβίνη σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι παρέμεναν ανεγχείρητοι λόγω εμπλοκής μεγάλων αγγείων μετά την αρχική συστηματική θεραπεία. Η διετής συνολική επιβίωση έφθασε το 38% στο σύνολο των ασθενών και το 54% μεταξύ εκείνων που, μετά τη θεραπεία, κατέστη δυνατό να οδηγηθούν σε χειρουργική εξαίρεση. Παράλληλα, τα ποσοστά τοπικής εξέλιξης στα δύο έτη περιορίστηκαν στο 11–15%. Το όφελος αυτό συνοδεύτηκε από αξιοσημείωτη τοξικότητα, με όψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 σχετιζόμενες με την ακτινοθεραπεία στο 26,1%, γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη αυστηρής επιλογής των ασθενών και εφαρμογής της τεχνικής σε κέντρα με ανάλογη εμπειρία.

Παράλληλα διερευνάται η δυνατότητα συνδυασμού στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας σώματος (SBRT), χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας. Σε μελέτη φάσης ΙΙ, 22 ασθενείς με οριακά εξαιρέσιμο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο παγκρέατος έλαβαν nab-paclitaxel και gemcitabine μαζί με camrelizumab, με ή χωρίς προηγούμενη SBRT. Συνολικά, έξι ασθενείς οδηγήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και σε όλους επιτεύχθηκε R0 εκτομή, δηλαδή πλήρης αφαίρεση του όγκου με ελεύθερα μικροσκοπικά όρια. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 12,5 μήνες στην ομάδα της SBRT έναντι 6,6 μηνών χωρίς SBRT. Δεν καταγράφηκε, ωστόσο, στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης. Λόγω του μικρού αριθμού ασθενών και του μη τυχαιοποιημένου σχεδιασμού, τα αποτελέσματα είναι υποσχόμενα αλλά διερευνητικά και χρειάζονται επιβεβαίωση σε μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες μελέτες.

Η μοριακή υπογραφή της νόσου

Την ίδια στιγμή, εξίσου σημαντικά είναι και τα αρνητικά δεδομένα, καθώς μπορούν να αποτρέψουν τη χρήση θεραπειών χωρίς επαρκή πιθανότητα κλινικού οφέλους. Στην υποανάλυση της μελέτης DESTINY-PanTumor02, το trastuzumab deruxtecan αξιολογήθηκε σε 25 ασθενείς με HER2-εκφράζοντα νεοπλάσματα του παγκρέατος. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν μόλις 12%, ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 5 μήνες. Τα ευρήματα αυτά καταδεικνύουν ότι η παρουσία ενός θεραπευτικού στόχου, όπως η έκφραση του HER2, δεν συνεπάγεται απαραίτητα την ίδια ευαισθησία στη στοχευμένη θεραπεία σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Η μοριακή υπογραφή του όγκου πρέπει πάντοτε να ερμηνεύεται στο πλαίσιο της ιδιαίτερης βιολογίας της κάθε νόσου.

Εξατομικευμένη θεραπευτική στρατηγική

Οι εξελίξεις αυτές αποτυπώνουν μία ευρύτερη αλλαγή στη θεραπευτική φιλοσοφία του καρκίνου του παγκρέατος. Η χημειοθεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί τον βασικό κορμό της αντιμετώπισης για τους περισσότερους ασθενείς, αλλά η θεραπευτική στρατηγική γίνεται σταδιακά πιο εξατομικευμένη και μοριακά καθοδηγούμενη. Η στόχευση του RAS, ενός μοριακού μηχανισμού που για δεκαετίες θεωρούνταν απρόσιτος θεραπευτικά, αποτελεί ίσως το χαρακτηριστικότερο παράδειγμα αυτής της αλλαγής. Παράλληλα, η ακριβέστερη επιλογή των ασθενών για εντατικοποιημένη τοπική θεραπεία και η αξιολόγηση νέων συνδυασμών δημιουργούν πρόσθετες θεραπευτικές προοπτικές.

Σε μία κακοήθεια στην οποία η πρόοδος υπήρξε ιστορικά αργή, τα νέα δεδομένα δεν σημαίνουν ότι ο καρκίνος του παγκρέατος έχει πάψει να αποτελεί μία δύσκολη νόσο. Δείχνουν όμως ότι αρχίζουμε να διαθέτουμε περισσότερους τρόπους να διαχωρίζουμε τους ασθενείς με βάση τη μοριακή βιολογία, την έκταση και τη συμπεριφορά του όγκου τους και να επιλέγουμε θεραπεία με μεγαλύτερη ακρίβεια. Και αυτή η μετάβαση από το «μία θεραπεία για όλους» σε μία πραγματικά εξατομικευμένη ογκολογική προσέγγιση αποτελεί ίσως τη σημαντικότερη εξέλιξη για το μέλλον της αντιμετώπισης του καρκίνου του παγκρέατος.