Η βιολογική ετερογένεια των όγκων αυτών έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια στην ανάπτυξη μιας περισσότερο εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης, στην οποία ο μοριακός χαρακτηρισμός αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της αρχικής διάγνωσης.
Ιδιαίτερη σημασία έχει η υπερέκφραση ή/και ενίσχυση του HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), η οποία χαρακτηρίζει ένα διακριτό μοριακό υποσύνολο γαστροοισοφαγικών αδενοκαρκινωμάτων και αποτελεί καθιερωμένο θεραπευτικό στόχο. Για περισσότερο από μία δεκαετία, το trastuzumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αποτέλεσε τη βάση της θεραπείας πρώτης γραμμής των HER2-θετικών όγκων. Ωστόσο, η πρωτογενής και επίκτητη αντίσταση στην anti-HER2 θεραπεία εξακολουθεί να περιορίζει τη διάρκεια του θεραπευτικού οφέλους.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι στις 25 Αυγούστου 2026, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το zanidatamab-hrii (Ziihera) σε δύο θεραπευτικά σχήματα πρώτης γραμμής για ασθενείς με ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό αδενοκαρκίνωμα στομάχου, γαστροοισοφαγικής συμβολής ή οισοφάγου.
Διπλή πρόσδεση
Το zanidatamab είναι ένα διειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του HER2, σχεδιασμένο ώστε να δεσμεύεται ταυτόχρονα σε δύο διαφορετικές εξωκυττάριες θέσεις του υποδοχέα HER2. Η διπλή αυτή πρόσδεση διαφοροποιεί ουσιαστικά τον μηχανισμό δράσης του από τα συμβατικά μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του HER2.
Η ταυτόχρονη στόχευση δύο διακριτών περιοχών του υποδοχέα προάγει τη συσσώρευση και εσωτερίκευση του HER2 με αποτέλεσμα μείωση του υποδοχέα στην επιφάνεια των κυττάρων του όγκου. Αυτός ο μηχανισμός έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου και τον κυτταρικό του θάνατο. Η προσθήκη του tislelizumab (Tevimbra), ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του PD-1, δημιουργεί μία συνδυασμένη στρατηγική HER2-στόχευσης και ανοσοθεραπείας.
Η έγκριση βασίστηκε στη διεθνή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III HERIZON-GEA-01, στην οποία συγκρίθηκαν τρεις θεραπευτικές στρατηγικές: trastuzumab με χημειοθεραπεία, zanidatamab με χημειοθεραπεία και zanidatamab με tislelizumab και χημειοθεραπεία. Η χημειοθεραπεία περιελάμβανε φθοριοπυριμιδίνη και πλατινούχο παράγοντα. Κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS).
Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα σημαντικά. Ο συνδυασμός zanidatamab–tislelizumab–χημειοθεραπείας μείωσε κατά 28% τον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με trastuzumab και χημειοθεραπεία. Η διάμεση συνολική επιβίωση έφθασε τους 26,4 μήνες, έναντι 19,2 μηνών με το trastuzumab, δηλαδή μία διαφορά 7,2 μηνών. Παράλληλα, το διάμεσο PFS αυξήθηκε από 8,1 σε 12,4 μήνες, με μείωση κατά 37% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε και το σκέλος χωρίς ανοσοθεραπεία. Το zanidatamab μαζί με χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά το PFS έναντι του trastuzumab. Στους ασθενείς με ισχυρή υπερέκφραση HER2, δηλαδή IHC 3+, το διάμεσο PFS ήταν 14,2 έναντι 7,6 μηνών. Ωστόσο, κατά την ενδιάμεση ανάλυση, η βελτίωση της συνολικής επιβίωσης για το zanidatamab χωρίς tislelizumab δεν είχε φθάσει το προκαθορισμένο όριο στατιστικής σημαντικότητας.
Για όγκους HER2 IHC 3+ ή IHC 2+/ISH+, εγκρίθηκε ο τετραπλός συνδυασμός zanidatamab, tislelizumab και χημειοθεραπείας με φθοριοπυριμιδίνη και πλατίνα. Αντίθετα, το zanidatamab με χημειοθεραπεία χωρίς tislelizumab εγκρίθηκε για τους ασθενείς με HER2 IHC 3+ νόσο.
Προφίλ ασφαλείας
Το προφίλ ασφάλειας ήταν συμβατό με τους γνωστούς μηχανισμούς των επιμέρους θεραπειών. Η διάρροια αποτέλεσε σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια και ήταν η συχνότερη τοξικότητα βαθμού ≥3 με τα σχήματα με zanidatamab. Απαιτείται επίσης παρακολούθηση για δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, ενώ με το tislelizumab πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι χαρακτηριστικές ανοσοσχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η νέα έγκριση αποτελεί δυνητικά σημαντική αλλαγή του θεραπευτικού αλγορίθμου του HER2-θετικού προχωρημένου γαστροοισοφαγικού αδενοκαρκινώματος. Για πρώτη φορά, ένα διειδικό anti-HER2 αντίσωμα σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία και χημειοθεραπεία επιτυγχάνει σημαντική υπεροχή έναντι μιας θεραπευτικής στρατηγικής βασισμένης στο trastuzumab τόσο ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου όσο και ως προς τη συνολική επιβίωση. Τα αποτελέσματα της HERIZON-GEA-01 αναδεικνύουν περαιτέρω τη σημασία του ολοκληρωμένου μοριακού χαρακτηρισμού της νόσου ήδη από τη διάγνωση, καθώς η ακριβής αξιολόγηση της έκφρασης του HER2 αποτελεί πλέον καθοριστικό παράγοντα για την εξατομίκευση και τη βέλτιστη επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής.
