Οι δύο πυλώνες αυτής της εξέλιξης είναι η καλύτερη κατανόηση των αλλαγών που συντελούνται στα κύτταρα μας και επιφέρουν την καρκινική εξαλλαγή και η αναγνώριση των μηχανισμών με τους οποίους το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να επιτεθεί και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα. Σε αυτή τη βάση, έχουν αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια θεραπείες που στοχεύουν εκλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα. Τέτοιες είναι οι μικρομοριακοί αναστολείς ή μονοκλωνικά αντισώματα έναντι ενός διαρκώς αυξανόμενου αριθμού μονοπατιών που έχουν απορρυθμιστεί στο καρκινικό κύτταρο, αλλά και νέες κατηγορίες θεραπειών όπως είναι τα αντισώματα που είναι συζευγμένα με χημειοθεραπευτικά φάρμακα αλλά και τα αμφι-ειδικά αντισώματα. Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία έχει αυξήσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών με διάφορα νεοπλάσματα, επανακινητοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου. Αυτό γίνεται κυρίως με τη μορφή ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντισωμάτων αλλά και με κυτταρικές μορφές ανοσοθεραπείες όπως είναι τα CAR-T κύτταρα που είναι πλέον διαθέσιμα και στη χώρα μας για αιματολογικές κακοήθειες.
Στοχευμένες θεραπείες ή συνδυασμοί ανοσοθεραπείας
Όπως τονίζουν οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας) και Μιχάλης Λιόντος (Επίκουρος Καθηγητής Θεραπευτικής Ογκολογίας), ενώ η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμη θεραπευτική επιλογή για τις περισσότερες νεοπλασίες, διαπιστώνουμε καθημερινά στην κλινική μας πράξη ότι ένας ολοένα και μεγαλύτερος αριθμός ασθενών λαμβάνουν μόνο στοχεύουσες θεραπείες ή συνδυασμούς ανοσοθεραπείας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να έχει αυξηθεί η επιβίωση των ασθενών μας και οι ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι λιγότερες. Πραγματικά, η χρήση της ανοσοθεραπείας στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου αποτέλεσε μια επανάσταση καθώς για πρώτη φορά μπορέσαμε να προσφέρουμε μακροχρόνια ύφεση σε ασθενείς με μεταστατική νόσο. Βέβαια, το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνεται στην ανοσοθεραπεία που χρησιμοποιούμε σήμερα, δηλαδή με τη μορφή των μονοκλωνικών αντισωμάτων που κινητοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου, δεν είναι μεγάλο. Αυτό συμβαίνει λόγω της ετερογένειας του καρκίνου και των μηχανισμών αποφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος που έχουν αναπτύξει τα καρκινικά κύτταρα. Το τελευταίο έχει ως συνέπεια αρκετά νεοπλάσματα να θεωρούνται «ψυχρά», να μην επάγουν δηλαδή την ανάπτυξη ανοσολογικής απάντησης. Για το λόγο αυτό, η έρευνα έχει εστιαστεί εδώ και αρκετά χρόνια στην ανάπτυξη εμβολίων κατά του καρκίνου που θα επάγουν εξειδικευμένη ανοσολογική απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων κάθε ασθενούς.
Που βασίζεται η ιδέα των εμβολίων
Η ιδέα των εμβολίων κατά του καρκίνου δεν είναι καινούρια και βασίζεται στην ικανότητα του ανοσοποιητικού μας συστήματος να αναγνωρίζει μεταλλαγμένες πρωτεΐνες του καρκινικού κυττάρου –είναι γνωστές ως νεοαντιγόνα– καταστρέφοντας τον καρκίνο. Στην πράξη βέβαια, η διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ατελής ή καταστέλλεται από τον ίδιο τον καρκίνο με συνέπεια την εκδήλωση της νόσου. Τα εμβόλια λοιπόν έχουν ρόλο στη θεραπευτική του καρκίνου προσπαθώντας να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Ήδη έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες τεχνολογίες εμβολίων (πρωτεϊνικά, DNA, δενδριτικά) χωρίς όμως ιδιαίτερη επιτυχία. Μάλιστα την προηγούμενη δεκαετία είχε λάβει έγκριση δενδριτικό εμβόλιο για τον καρκίνο του προστάτη, αλλά η κλινική χρήση του ήταν εξαιρετικά περιορισμένη λόγω του δύσκολου μηχανισμού παραγωγής του και της μικρής αποτελεσματικότητάς του.
Η τεχνολογία mRNA
Τα τελευταία χρόνια, η τεχνολογία mRNA έχει δώσει νέα ώθηση στις προσπάθειες δημιουργίας θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο. Το mRNA είναι το μόριο που διαβάζουν τα κύτταρα μας για να παράξουν πρωτεΐνες, και άρα μπορούμε να συνθέσουμε εύκολα και γρήγορα όποιο αντιγόνο επιθυμούμε και να στρέψουμε το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου. Προφανώς, υπήρχαν τεχνικά προβλήματα που απέτρεπαν την κλινική εφαρμογή αυτής της τεχνολογίας με κυριότερο την ευαισθησία που έχει το mRNA ως μόριο, με αποτέλεσμα να απoικοδομείται ταχύτατα στο περιβάλλον. Η εφαρμογή των εμβολίων mRNA κατά τις COVID-19 απέδειξε όμως ότι πλέον η τεχνολογία αυτή είναι ώριμη για την κλινική πράξη και μπορεί να βρει εφαρμογή σε κάθε είδος καρκίνου.
Υπάρχουν δύο βασικές κατηγορίες mRNA εμβολίων για τον καρκίνο που αναπτύσσονται αυτή τη στιγμή. Η πρώτη αφορά εξατομικευμένα εμβόλια που αναπτύσσονται ειδικά για τα καρκινικά νεοαντιγόνα που έχει ο κάθε ασθενής. Τα εμβόλια αυτά δημιουργούνται αφού γίνει πρώτα βιοψία του όγκου και ενδελεχής ανάλυση του γονιδιώματος του. Με τη χρήση αλγορίθμων, προβλέπεται ποιες αλληλουχίες του γονιδιώματος του όγκου μπορούν να δράσουν ως νεοαντιγόνα και να διεγείρουν ανοσολογική απάντηση. Αυτές οι αλληλουχίες εισάγονται στον οργανισμό με τη χρήση mRNA εμβολίων. Η δεύτερη κατηγορία αφορά ειδικά mRNA εμβόλια για συγκεκριμένες μεταλλάξεις που διαπιστώνονται συχνά σε νεοπλάσματα και είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική απάντηση. Η κατηγορία αυτή των εμβολίων είναι προφανές ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί άμεσα για όλους τους ασθενείς που από τον μοριακό έλεγχο της νόσου θα αναγνωρισθεί η παρουσία της συγκεκριμένης μετάλλαξης.
Τι δείχνουν οι κλινικές μελέτες
Ήδη μια σειρά κλινικών μελετών έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα από τη χρήση mRNA εμβολίων στον καρκίνο. Η δράση των εμβολίων αυτών φαίνεται ότι είναι καλύτερη όταν χρησιμοποιούνται ως επικουρική αγωγή μετά από χειρουργική εξαίρεση της νόσου και μάλιστα τα αποτελέσματα είναι ευνοϊκότερα σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία. Η πρώτη μελέτη που έδειξε αποτελεσματικότητα αφορούσε εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA για τον καρκίνο του παγκρέατος. Ήταν μια φάσης Ι μελέτη για ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος και τοπική νόσο για την οποία υποβλήθηκαν σε χειρουργική εξαίρεση. Η μελέτη απέδειξε ότι ένα εξατομικευμένο για κάθε ασθενή mRNA εμβόλιο μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς εντός 9 εβδομάδων από το χειρουργείο. Για την ανάπτυξη των εμβολίων, οι ερευνητές ανέλυσαν το DNA του όγκου από τα χειρουργικά παρασκευάσματα των ασθενών, προσδιόρισαν τα πιθανά νεοαντιγόνα τους με τη χρήση αλγορίθμων και παρασκεύασαν mRNA εμβόλια με έως 20 διαφορετικές αλληλουχίες. Δεν διαπιστώθηκαν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του εμβολίου. Παρότι από μια τέτοια πρώιμη μελέτη δεν μπορούν αν εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα αποτελεσματικότητας, είναι ιδιαίτερα σημαντικό ότι οι μισοί ασθενείς ανέπτυξαν ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο και αυτή διατηρούνταν ως και 2 χρόνια. Κανείς από τους 8 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο εμβόλιο δεν υποτροπίασε μετά από 18 μήνες παρακολούθησης σε αντίθεση με όσους δεν εμφάνισαν ανοσολογική απάντηση και οι οποία υποτροπίασαν σε διάστημα 13 μηνών.
Η δοκιμή του mRNA-4157
Σε πιο προχωρημένη φάση κλινικής ανάπτυξης βρίσκεται και ένα άλλο εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA (mRNA-4157) που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία. Το εμβόλιο αυτό δοκιμάσθηκε μαζί με ανοσοθεραπεία σε μια φάσης ΙΙ μελέτης σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ/IV το οποίο είχε πλήρως εξαιρεθεί. Σε αυτή την ομάδα ασθενών, η καθιερωμένη επικουρική αγωγή είναι η χορήγηση του αντι-PD1 παράγοντα πεμπρολιζουμάμπη για 1 χρόνο. Στο πλαίσιο της μελέτης, ο συνδυασμός του εμβολίου mRNA-4157 με την πεμπρολιζουμάμπη μείωσε κατά 44% τον κίνδυνο θανάτου ή υποτροπής της νόσου έναντι της καθιερωμένης αγωγής. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, ο συνδυασμός αυτός δοκιμάζεται σε φάσης ΙΙΙ μελέτη και είναι πιθανό ότι η πρακτική αυτή θα αποτελέσει τη βάση θεραπευτικής αντιμετώπισης και σε άλλα νεοπλάσματα.
Κλινικά δεδομένα έχουν αρχίσει επίσης να αθροίζονται από πρώιμες μελέτες για mRNA εμβόλια που φέρουν προκαθορισμένες για όλους τους ασθενείς αλληλουχίες. Τέτοια εμβόλια δοκιμάζονται στο μελάνωμα και περιέχουν αλληλουχίες για 4 διαφορετικές πρωτεΐνες. Η φάση 1 μελέτη αυτού του εμβολίου κατέδειξε την ασφάλειά του καθώς και αποτελεσματικότητα και πλέον δοκιμάζεται σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν υποτροπιάσει ενώ ελάμβαναν ανοσοθεραπεία. Αντίστοιχα εμβόλια με προκαθορισμένες αλληλουχίες mRNA μελετώνται στον καρκίνο του προστάτη, των ωοθηκών, τον καρκίνο κεφαλής τραχήλου και τον καρκίνο του πνεύμονα.
Πεπτιδικό εμβόλιο κατά μεταλλάξεων του γονιδίου KRAS
Τέλος, έχει σημασία να τονιστεί ότι και άλλες τεχνολογίες δημιουργίας θεραπευτικών εμβολίων κατά του καρκίνου έχουν δείξει ενδιαφέροντα αποτελέσματα τα τελευταία χρόνια. Πολύ πρόσφατα μάλιστα δημοσιεύθηκε μελέτης φάσης Ι πεπτιδικού εμβολίου έναντι συγκεκριμένων μεταλλάξεων του γονίδιου KRAS. Το εμβόλιο αυτό έχει την ιδιαιτερότητα ότι εμπεριέχει ανοσοενισχυτικό που επάγει τη συγκέντρωσή του στους λεμφαδένες και μεγιστοποιεί την ανοσολογική απάντηση. Το εμβόλιο αυτό δοκιμάσθηκε σε ασθενείς που είχαν χειρουργηθεί για καρκίνο του παγκρέατος ή παχέος εντέρου που έφερε μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS και μετά το χειρουργείο είχαν υψηλό κίνδυνο υποτροπής όπως καταδεικνυόταν από την παρουσία κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA). To 84% των ασθενών εμφάνισε ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο αλλά και μείωση στα επίπεδα του ctDNA, με το 24% των ασθενών να έχουν μετά τον εμβολιασμό μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ctDNA στο αίμα. Η ανοσολογική απάντηση συνδυάστηκε με ιδιαίτερα σημαντικά αύξηση στο χρόνο ως την επανεμφάνιση της νόσου.
Όλα τα παραπάνω δεδομένα καταδεικνύουν ότι η χρήση των θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο πολύ σύντομα θα αποτελέσει ένα νέο όπλο στην αντιμετώπιση της νόσου. Τα αποτελέσματα φαίνονται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τα mRNA εμβόλια σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία και κυρίως για τους ασθενείς που έχουν εξαιρέσιμη χειρουργικά νόσο. Η εξέλιξη βέβαια της τεχνολογίας δημιουργεί την ελπίδα ότι και άλλες μορφές εμβολίων μπορούν να έχουν όφελος σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών.
