«Τα λεμφώματα είναι κακοήθειες, νεοπλασματικά νοσήματα του λεμφικού ιστού. Αλλά δεν είναι όλα το ίδιο. Πολλά γίνονται καλά, σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών μπορούμε να πετύχουμε ίαση. Αυτό είναι το βασικό μήνυμα», εξηγεί στο News4Health ο Σωτήρης Παπαγεωργίου.

Αναφερόμενος στις διαθέσιμες καινοτόμες θεραπείες, ο Αιματολόγος, Επιμελητής Α΄ στο Αιματολογικό τμήμα της Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ», σημειώνει πως βασικός τους στόχος είναι να αυξήσουν το ποσοστό των ασθενών που γίνονται καλά. «Είναι δύσκολα νοσήματα αλλά στην πλειονότητα τους είναι αντιμετωπίσιμα, χάριν στις θεραπείες», προσθέτει.

Μάλιστα, «τα περισσότερα από τα λεμφώματα μπορούν να έχουν μια μακρά φυσική πορεία, οπότε μπορεί να μας δοθεί η ευκαιρία να βοηθήσουμε ακόμη και τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην θεραπεία», προσθέτει.

Για τον επιστήμονα, βέβαια, οι ίδιες οι θεραπείες που έχουν αναπτυχθεί έχουν μια «γοητεία».

«Έχουν ένα ενδιαφέρον γύρω από τον τρόπο με τον οποίο δρουν, καθώς βρίσκουν τρόπους να παρεμβαίνουν, να τροποποιούν και να επαναπρογραμματίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, που αποτελούν την κύρια άμυνα του οργανισμού, που είναι εντυπωσιακό. Τα νέα μονοκλωνικά είναι φάρμακα που στοχεύουν στο ανοσοποιητικό σύστημα», υπογράμμισε ο κ. Παπαγεωργίου.

Λεμφώματα:  Η ανοσοθεραπεία άλλαξε το πεδίο στην αντιμετώπιση των λεμφωμάτων

Κύριε Παπαγεωργίου, ακούμε την λέξη «λεμφώματα» και το πρώτο πράγμα που πάει στο μυαλό μας είναι «καρκίνος». Για τι είδους νοσήματα μιλάμε;

Τα λεμφώματα είναι νεοπλασματικά νοσήματα. Με την ευρύτερη έννοια είναι νοσήματα που υπάγονται στην ομπρέλα της έννοιας «καρκίνος». Είναι νεοπλασματικά νοσήματα που αφορούν τα λεμφοκύτταρα του οργανισμού μας. Προσβάλλουν κυρίως τους λεμφαδένες, αλλά όχι μόνο. Θα μπορούσαμε, λοιπόν, υπό αυτή την έννοια, να πούμε ότι τα λεμφώματα είναι ο καρκίνος των λεμφαδένων.

Πρόκειται για κατηγορία παθήσεων ή μια νόσο;

Η κατηγοριοποίηση τους σχετίζεται με τον ιστολογικό τύπο του κάθε λεμφώματος. Δεν έχουν όλοι ασθενείς με λέμφωμα την ίδια νεοπλασία. Υπάρχουν πολλοί ιστολογικοί τύποι. Αδρά, τα λεμφώματα χωρίζονται στο λέμφωμα Hodgkin, που πήρε το όνομα του από τον επιστήμονα που το περιέγραψε και τα μη-Hodgkin λεμφώματα που περιλαμβάνουν όλους τους υπόλοιπους ιστολογικούς τύπους. Τα «μη Hodgkin» λεμφώματα είναι επίσης πολλά διαφορετικά νοσήματα, διακριτές οντότητες.

Διακρίνονται σε λεμφώματα που προέρχονται από τα Β -λεμφοκύτταρα, και αφορούν το 85% των περιπτώσεων και λεμφώματα που προέρχονται από τα Τ-λεμφοκύτταρα και αφορούν το 15% των περιπτώσεων. Επιπλέον, ανάλογα με την κλινική τους πορεία τα μη-Hodgkin λεμφώματα διακρίνονται σε «υψηλής και χαμηλής κακοήθειας». Τα «υψηλής κακοήθειας λεμφώματα έχουν επιθετική πορεία, με έντονα συμπτώματα και οδηγούν γρήγορα στο θάνατο, χωρίς ειδική θεραπεία, αλλά μπορεί να επιτευχθεί ίαση σε σημαντικό ποσοστό ασθενών, ενώ τα «χαμηλής κακοήθειας», χαρακτηρίζονται από μακρά φυσική πορεία, πιο ήπια συμπτωματολογία με υφέσεις και εξάρσεις, χωρίς ωστόσο να μπορούν με τη θεραπεία να ιαθούν. Επομένως ο όρος λεμφώματα  αφορά περισσότερα από 40-50 διαφορετικά νοσήματα.

Είναι συχνές μορφές νεοπλασιών;

Στο γενικό πληθυσμό, όχι, δεν είναι συχνά, αλλά αποτελούν τη συχνότερη αιματολογική κακοήθεια στους ενήλικες. Η επίπτωση της νόσου είναι περίπου 7-9 περιστατικά ανά 100.000 πληθυσμού κατ’ έτος και αυξάνεται εκθετικά με την αύξηση της ηλικίας. Σήμερα γίνεται μια προσπάθεια από το τμήμα Λεμφοϋπερπλαστικών Νοσημάτων της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας προκειμένου να ξεκινήσει η προοπτική καταγραφή όλων των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται με λέμφωμα στη χώρα μας. Η προσπάθεια αυτή βρίσκεται στη τελική της φάση και πιστεύω ότι θα είμαστε σε θέση να ξεκινήσουμε τους επόμενους μήνες.

Τι συμπτώματα εμφανίζει όποιος έχει λέμφωμα;

Συνήθως ο ασθενής έρχεται με διόγκωση λεμφαδένων, είτε στον τράχηλο, τη μασχάλη ή τις βουβωνικές περιοχές. Αυτό είναι το συνηθέστερο σύμπτωμα. Άλλες φορές ο ασθενής μπορεί να εμφανίζει γενικά συμπτώματα όπως έντονη κόπωση, πυρετό, απώλεια σωματικού βάρους και έντονες νυχτερινές εφιδρώσεις. Τα λεμφώματα, όμως, μπορούν να προσβάλλουν και εξωλεμφαδενικά όργανα, όπως το στομάχι, το δέρμα, το κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε αυτή την περίπτωση, η συμπτωματολογία συνδέεται με το όργανο το οποίο προσβάλλει.

Ποια είναι η πρόγνωση των λεμφωμάτων;

Αυτό εξαρτάται από τον κάθε ιστολογικό τύπο. Υπάρχουν λεμφώματα που έχουν πολύ καλή πρόγνωση, υπάρχουν λεμφώματα που είναι πολύ επιθετικά, αλλά υπάρχει περιθώριο θεραπείας ενός σημαντικού ποσοστού ασθενών και υπάρχουν και λεμφώματα τα οποία έχουν πολύ άσχημη πρόγνωση και πολύ γρήγορη εξέλιξη.

Πέραν της ηλικίας, που φαίνεται να συνδέεται με την εμφάνιση λεμφώματος, υπάρχουν άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες;

Η ηλικία δεν είναι από μόνη της επιβαρυντικός παράγοντας. Αλλά, όσο αυξάνεται η ηλικία και το προσδόκιμο επιβίωσης τόσο αυξάνονται και οι πιθανότητες εμφάνισης λεμφώματος, αλλά και νεοπλασματικού νοσήματος εν γένει. Επιβαρυντικοί παράγοντες για την εμφάνιση λεμφωμάτων μπορεί να είναι  η ανοσοκαταστολή ενός ασθενή, δηλαδή να έχει προηγηθεί άλλη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, ενώ ως προδιαθεσικοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί ο ιός Epstein-Barr (που εντοπίζεται στο 10-30% των μη-Hodgkin λεμφωμάτων), ο ιός του ΗΙV, ο ιός ΗΤLV-Ι, όπως και το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, που συνδέεται με την ανάπτυξη γαστρικών λεμφωμάτων «χαμηλής κακοήθειας».

Μεταξύ Hodgkin και μη- Hodgkin λεμφωμάτων, έχουν κάποια καλύτερη πρόγνωση;

Το λέμφωμα Hodgkin συνήθως αντιμετωπίζεται καλύτερα από τα μη-Hodgkin λεμφώματα, συνολικά. Η χημειοθεραπεία που χορηγούμε σε ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin πετυχαίνει καλά ποσοστά ανταπόκρισης των ασθενών, με αποτέλεσμα ένα σημαντικό ποσοστό τους να γίνεται καλά. Σε ό,τι αφορά τα μη-Hodgkin, οι ασθενείς με «χαμηλής κακοήθειας» λέμφωμα μπορεί να ζήσουν πάνω από 15 – 20 χρόνια, με τις θεραπείες που έχουμε στη διάθεσή μας πετυχαίνουμε σημαντικό έλεγχο της νόσου για μεγάλο χρονικό διάστημα, αλλά δεν μπορούν να γίνουν τελικά καλά.

Από την άλλη μεριά, τα «υψηλής κακοήθειας» λεμφώματα είναι πιο επιθετικά, με «θορυβώδη» κλινική εικόνα, τα οποία όμως μπορείς να τα θεραπεύσεις με την ανοσοχημειοθεραπεία. Μάλιστα σε αυτές τις περιπτώσεις, στην ανοσοχημειοθεραπεία ανταποκρίνεται θετικά το 60% με 70% των ασθενών! Οπότε, δεν μπορείς να πεις ξεκάθαρα ότι μία κατηγορία έχει καλύτερη πρόγνωση από την άλλη. Εξαρτάται πάντα από τον ιστολογικό τύπο.

Ποιες είναι οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση των λεμφωμάτων, ειδικά των μη-Hodgkin;

Σήμερα οι θεραπείες για τα μη-Hodgkin λεμφώματα περιλαμβάνουν την τακτική της «αναμονής και παρακολούθησης» για τους ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας μη-Hodgkin λεμφώματα με προχωρημένη ασυμπτωματική νόσο, καθώς και χημειοθεραπεία, θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, ακτινοβολία, βιολογικές θεραπείες και μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η χρήση του αντι-CD20 μονοκλωνικού αντισώματος (Rituximab) στα Β- μη-Hodgkin λεμφώματα αποτελεί ένα από τα θεραπευτικά επιτεύγματα της τελευταίας εικοσαετίας που οδήγησε στην αύξηση της επιβίωσης χωρίς νόσο και της ολικής επιβίωσης τόσο στα χαμηλής όσο και στα υψηλής Β- μη-Hodgkin λεμφώματα. Στα μη-Hodgkin λεμφώματα, η θεραπεία εκλογής, η πρώτη γραμμή θεραπείας που επιλέγουμε δηλαδή, είναι η ανοσοχημειοθεραπεία (Rituximab+ ΧΜΘ). Η αποτελεσματικότητα με την ανοσοχημειοθεραπεία φθάνει περίπου το 70%. Στα υψηλής κακοήθειας λεμφώματα, για παράδειγμα, όπως το Διάχυτο Λέμφωμα από Μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), με την ανοσοχημειοθεραπεία οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε ένα ποσοστό 60% με 70%, αν και εξαρτάται και από κάποιους συγκεκριμένους προγνωστικούς παράγοντες.

Στο λέμφωμα Hodgkin, ως πρώτη γραμμή θεραπείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο χημειοθεραπεία, αν και τα τελευταία χρόνια έχει αρχίσει να εφαρμόζεται και η ανοσοχημειοθεραπεία (π.χ Bretuximab Vedotin) με πολύ καλά αποτελέσματα. Επιπλέον, στο λέμφωμα Hodgkin χρησιμοποιούμε μονοκλωνικά αντισώματα σε ασθενείς που είτε δεν ανταποκρίνονται στην πρώτη γραμμή θεραπείας, είτε υποτροπιάζουν μετά από αρχική ανταπόκριση.

Μιλήσατε για προγνωστικούς παράγοντες που επηρεάζουν την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία. Ποιοι είναι αυτοί;

Η πρόγνωση εξαρτάται από παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή από τη μία μεριά και με το λέμφωμα από την άλλη. Έτσι η ηλικία ( 60 έτη) και η κατάσταση ικανότητας του ασθενούς κατά τη διάγνωση είναι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες. Επίσης, το στάδιο της νόσου, ο αριθμός των  εξωλεμφαδενικών θέσεων που συμμετέχουν και η LDH (Γαλακτική δεϋδρογονάση). Σημαντική προγνωστική αξία φαίνεται επίσης ότι έχει το κύτταρο προέλευσης του λεμφώματος, καθώς επίσης και συγκεκριμένες μοριακές διαταραχές που ανευρίσκονται με τις νεότερες μοριακές διαγνωστικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται.    

Υπάρχει εξέταση που μπορεί να γίνει προληπτικά για τον έγκαιρο εντοπισμό του λεμφώματος; Επιπροσθέτως, υπάρχει κάτι που μπορεί να «προειδοποιήσει» έγκαιρα έναν ασθενή ώστε να εξεταστεί, όπως αν έχει εμφανίσει λέμφωμα κάποιος στην οικογένεια του;

Δεν υπάρχουν εξετάσεις που μπορούν να προβλέψουν ή να προλάβουν αυτά τα νοσήματα. Οπότε, δεν συνίσταται προληπτικός έλεγχος. Επίσης, δεν υπάρχει κληρονομικότητα σε αυτά τα νεοπλασματικά νοσήματα, αλλά εμφανίζονται στην πορεία της ζωής. Υπάρχει όμως μια μικρή, αλλά υπαρκτή αυξημένη πιθανότητα σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Ειδικότερα, οι συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενούς με λέμφωμα, έχουν περίπου 10% μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης αιματολογικής κακοήθειας. Αλλά αυτό δεν συνιστά κληρονομικότητα, ούτε σημαίνει πως θα πρέπει να γίνεται τακτικός έλεγχος σε αυτά άτομα.

Υπάρχει κάποια νεότερη θεραπευτική προσέγγιση στην αντιμετώπιση των λεμφωμάτων;

Τα τελευταία 2 χρόνια έχει συντελεστεί μία μεγάλη πρόοδο στην αντιμετώπιση αυτών των νοσημάτων. Τα τελευταία 20 χρόνια, δηλαδή από το 2000, που κυκλοφόρησε το Rituximab, έως το 2020 δεν είχαμε κάποια ιδιαίτερη πρόοδο καθώς ό,τι φάρμακα δοκιμάζονταν σε συνδυασμό με την ανοσοχημειοθεραπεία στα non-Hodgkin λεμφώματα δεν προσέφεραν κάτι παραπάνω.

Τα τελευταία δύο χρόνια όμως έχουμε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Έχουμε καινοτόμες θεραπείες, οι οποίες ουσιαστικά ενεργοποιούν και επαναπρογραμματίζουν τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία όπως προαναφέρθηκε είναι εκείνα που αναγνωρίζουν τα λεμφωματικά κύτταρα και τα «σκοτώνουν», αυτή είναι η δουλειά τους. Είναι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Οπότε για να αναπτυχθεί ένας όγκος πρέπει με κάποιο τρόπο τα Τ-λεμφοκύτταρα να σταματήσουν να «βλέπουν» τα νεοπλασματικά κύτταρα. Σήμερα, λοιπόν, έχουμε θεραπείες που μπορούν να επαναπρογραμματίσουν αυτά τα Τ-λεμφοκύτταρα, επιτρέποντάς τους να μπορούν να δουν και πάλι αντιγόνα του νεοπλασματικού κυττάρου και να το «σκοτώνουν». Αυτές οι θεραπείες είναι τα CAR-T cells. Με την εφαρμογή της γενετικής μηχανικής παίρνουμε τα Τ-λεμφοκύτταρα του ασθενούς, τα επεξεργαζόμαστε στο εργαστήριο προσθέτοντάς τους χιμαιρικά αντιγόνα των λεμφωματικών κυττάρων, στη συνέχεια τα πολλαπλασιάζουμε ώστε να επιτευχθεί ικανός αριθμός τέτοιων κυττάρων και  στη συνέχεια τα επαναχορηγούμε εκ νέου στον ασθενή, ώστε να εντοπίσουν και να «σκοτώσουν» τον όγκο.

Η δεύτερη μεγάλη πρόοδος είναι τα νεότερα μονοκλωνικά αντισώματα, είτε έναντι άλλων αντιγονικών στόχων, είτε συζευγμένα με κυτταροστατικά φάρμακα, τα οποία ενώνονται με το αντιγόνο, εισέρχονται μέσα στο νεοπλασματικό κύτταρο, όπου διασπώνται και απελευθερώνουν το κυτταροστατικό φάρμακο το οποίο τελικά σκοτώνει τα νεοπλασματικα κύτταρα. Υπάρχουν και τα διειδικά αντισώματα, που ενώνονται ταυτόχρονα σε ένα αντιγόνο στην επιφάνεια ενός Τ-λεμφοκυττάρου και ένα αντιγόνο στην επιφάνεια του λεμφωματικού κυττάρου, με αποτέλεσμα το Τ-λεμφοκύτταρο να έρχεται πολύ κοντά με το λεμφωματικό κύτταρο και τελικά να το σκοτώνει.

Όλες αυτές οι θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν υψηλή αποτελεσματικότητα, ειδικά για ασθενείς που έχουν υποτροπιάσει και για τους οποίους δεν είχαμε, μέχρι πρότινος, θεραπευτικές επιλογές. Κάποιες μπαίνουν, σιγά – σιγά, στην πρώτη γραμμή και ελέγχονται σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία στην πρώτη γραμμή. Διαφαίνεται ένα «φως στο τούνελ» για αυτούς τους ασθενείς, αυξάνοντας τελικά τον αριθμό των πασχόντων με αυτά τα νοσήματα που θεραπεύεται.

Οι θεραπείες είναι καλά ανεκτές;

Παρενέργειες υπάρχουν όταν δίνουμε φάρμακα, αλλά αυτές δεν είναι ιδιαίτερα τοξικές θεραπείες, γιατί στοχεύουν μόνο τα νεοπλασματικά κύτταρα. Με την απόκτηση εμπειρίας, δε, στην καθ΄ημέρα κλινική πράξη οι παρενέργειες αυτές  ελέγχονται όλο και πιο αποτελεσματικά. Οι ανοσοθεραπείες με τα μονοκλωνικά αντισώματα, δε, είναι ακόμα πιο καλά ανεκτές. Κάποιες παρενέργειες τους είναι, μάλιστα, χαρακτηριστικές, τις αναμένουμε και είμαστε προετοιμασμένοι για να τις αντιμετωπίσουμε.

Για αυτές τις θεραπείες, το εμπόδιο είναι όμως περισσότερο τα logistics. Οι CAR-T cell θεραπείες, για παράδειγμα, θέλουν ειδική επεξεργασία, νοσηλεία των ασθενών σε ειδικές μονάδες, που σήμερα λόγο των πολλών ενδείξεων που λαμβάνουν δεν επαρκούν. Τέλος θα πρέπει να λαμβάνουμε υπόψιν μας και όλες οι καινοτόμες αυτές θεραπείες συνοδεύονται και από ένα σημαντικό κόστος. Αλλά όταν κερδίζεις σε ανθρώπινες ζωές, το κόστος είναι δεύτερη σκέψη.

Η πρόσβαση των ασθενών σε αυτές τις θεραπείες στην Ελλάδα είναι σε καλό επίπεδο;

Ναι, οι ασθενείς στην Ελλάδα έχουν πρόσβαση στις θεραπείες αυτές και μάλιστα σε σχετικά ικανοποιητικό χρονικό διάστημα, μετά βέβαια από τη λήψη έγκρισης από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων. Μάλιστα, ανεξάρτητα από το αν κάποιος έχει δημόσια ή ιδιωτική ασφάλεια. Είτε μέσω ΣΗΠ, ή ακόμα και μέσω ΙΦΕΤ, αν δεν διατίθεται στην Ελλάδα, εφόσον έχουν πάρει έγκριση από τις αρμόδιες επιστημονικές αρχές.