Σε ασθενείς με ανθεκτικό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο Κινέζοι ερευνητές κατάφεραν με κύτταρα που δημιούργησαν στο εργαστήριο να πετύχουν μείωση της δραστηριότητας της νόσου και μάλιστα χωρίς σημαντικές επιδράσεις.
Ο λύκος είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει αντισώματα που επιτίθενται στους ιστούς του ίδιου του οργανισμού. Η πάθηση μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή και βλάβη σε όργανα όπως τα νεφρά, οι αρθρώσεις, το δέρμα και το νευρικό σύστημα. Οι τρέχουσες θεραπείες βασίζονται σε κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτικά για τη μείωση της φλεγμονής. Οι υποτροπές και η ανθεκτικότητα στη θεραπεία είναι συχνές, με αποτέλεσμα να υπάρχει σημαντική ανάγκη για θεραπείες που μπορούν να προκαλέσουν μόνιμη ύφεση.
Ερευνητές του Πρώτου Συνδεδεμένου Νοσοκομείου του Πανεπιστημίου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας ισχυρίζονται ότι ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο που στοχεύει τα CD8 Τ-κύτταρα in vivo (δηλαδή σε ζωντανό οργανισμό) και μεταφέρει το mRNA CD19 CAR (HN2301) δημιούργησε παροδικά CAR Τ-κύτταρα που εξάντλησαν γρήγορα τα Β-κύτταρα και μείωσαν τη δραστηριότητα της νόσου σε πέντε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ανθεκτικό στη θεραπεία.
Η αυτόλογη θεραπεία με CD19 CAR T-κύτταρα έχει δείξει αποτελεσματικότητα στις αυτοάνοσες ασθένειες, με το κόστος και τη χημειοθεραπεία προετοιμασίας να αναφέρονται ως εμπόδια για την ευρύτερη χρήση της. Έχουν περιγραφεί στο παρελθόν μέθοδοι παραγωγής CAR T-κυττάρων in vivo με τη χρήση λιπιδικών νανοσωματιδίων ή λοεντιϊκών φορέων, με μέχρι στιγμής ασαφή κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στις αυτοάνοσες ασθένειες.
Σε μια επιστολή προς τον εκδότη, με τίτλο «In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus» (Θεραπεία με CD19 CAR Τ-κύτταρα in vivo για ανθεκτικό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο), που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine ως αλληλογραφία, οι ερευνητές περιγράφουν τα αποτελέσματα μιας αξιολόγησης σκοπιμότητας σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο στους οποίους χρησιμοποίησαν θεραπεία με CAR Τ-κύτταρα.
Πώς αντέδρασαν πέντε ασθενείς
Συμμετείχαν πέντε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο που είχαν προηγουμένως δείξει ανθεκτικότητα σε πολλαπλές συμβατικές θεραπείες. Όλοι οι ασθενείς εκτός από τον ασθενή 4 είχαν επίσης νεφρίτιδα από λύκο. Το HN2301 χορηγήθηκε σε ένα διερευνητικό πρόγραμμα τριών δόσεων. Η δοσολογία περιελάμβανε 2 mg για τους ασθενείς 1 και 2 και 4 mg για τους ασθενείς 3, 4 και 5.
Τα CD8+ CD19 CAR Τ κύτταρα έγιναν ανιχνεύσιμα στο περιφερικό αίμα έξι ώρες μετά την έγχυση. Τα επίπεδα των CAR Τ κυττάρων και του CAR mRNA έφτασαν στο μέγιστο έξι ώρες μετά από κάθε έγχυση και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα εντός δύο έως τριών ημερών. Η έκφραση CAR εκτός στόχου σε μη CD8+ Τ κύτταρα μετρήθηκε σε ποσοστό μικρότερο του 10%. Παρατηρήθηκε αύξηση της έκφρασης CD69 στα CD8+ Τ κύτταρα και όχι στα CD4+ Τ κύτταρα.
Εντός έξι ωρών μετά την πρώτη θεραπεία, τα κυκλοφορούντα Β κύτταρα μειώθηκαν σημαντικά στη δόση των 2 mg και εξαντλήθηκαν πλήρως σε λιγότερο από 1 Β κύτταρο ανά μικρολίτρο στη δόση των 4 mg, με την εξάντληση να διατηρείται για επτά έως 10 ημέρες.
Δεν εμφανίστηκε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών βαθμού 3 ή 4 και δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Καταγράφηκε αύξηση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της ιντερλευκίνης-6, και τρεις ασθενείς έλαβαν μία δόση τοσιλιζουμάμπης για το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών.
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων και δεν αναφέρθηκε κυτταροπενία εκτός από μια παροδική μείωση των λεμφοκυττάρων. Στους ασθενείς 4 και 5, τα αντισώματα κατά των νουκλεοσωμάτων και του διπλού κλώνου DNA φάνηκαν να μειώνονται σημαντικά, με τα αρχικά χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος να ομαλοποιούνται.
Τρεις μήνες μετά τη θεραπεία με HN2301, οι βαθμολογίες του Δείκτη Δραστηριότητας του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου 2000 μειώθηκαν και στους πέντε ασθενείς. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται και ο χρόνος αναφοράς απέχουν πολύ από το να μπορούν να αποδείξουν μια ανοσολογική επαναφορά.
Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με CAR T-κύτταρα in vivo μπορεί να δημιουργήσει λειτουργικά ενεργά CD19 CAR T-κύτταρα σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, τα οποία εξαντλούν τα Β-κύτταρα και επηρεάζουν τα αυτοαντισώματα που σχετίζονται με τη νόσο και τη δραστηριότητα της νόσου. Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα και μακρύτερες περίοδοι παρακολούθησης για να καθοριστεί η διάρκεια αυτού του σήματος σκοπιμότητας.
