Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/ λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (ΧΛΛ) είναι μια κακοήθεια από ώριμα Β λεμφοκύτταρα και αποτελεί μια από τις συχνότερες μορφές λευχαιμίας (25-30% όλων των λευχαιμιών). Η διάμεση ηλικία διάγνωσης είναι γύρω στα 70 έτη και είναι πιο συχνή στους άνδρες παρά στις γυναίκες.

Στη ΧΛΛ, τα δυσλειτουργικά λεμφοκύτταρα συσσωρεύονται στο αίμα, στον μυελό των οστών και στους λεμφικούς ιστούς και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα όπως κόπωση, διογκωμένοι λεμφαδένες, λοιμώξεις, αναιμία, θρομβοπενία, ενεργοποίηση αυτοάνοσων μηχανισμών και αιμορραγική διάθεση.

Η διάγνωση συνήθως περιλαμβάνει εξετάσεις αίματος που δείχνουν αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων, βιοψία μυελού των οστών και απεικονιστικές εξετάσεις. Σε αντίθεση με τις οξείες λευχαιμίες, η ΧΛΛ εξελίσσεται αργά και συχνά ασυμπτωματικά στα αρχικά στάδια. Η ακριβής αιτία της ΧΛΛ δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά σχετίζεται με γενετικές μεταλλάξεις και οικογενειακή προδιάθεση.

Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Δέσποινα Φωτίου (Αιματολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) αναφέρουν ότι η σχετική 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΧΛΛ έχει αυξηθεί από 65,1% το 1975 στο 87,2% το 2021 λόγω της μεγάλης προόδου που έχει επιτευχθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.

Δύσκολο έργο η επιλογή θεραπείας 1ης γραμμής

Η απόφαση για την έναρξη θεραπείας εξαρτάται από την παρουσία ενεργού/συμπτωματικής νόσου και οι ασυμπτωματικοί ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται χωρίς θεραπεία. Όσον αφορά στη θεραπευτική αντιμετώπιση απομακρυνόμαστε πλέον από τη συμβατική χημειοθεραπεία ή χημειο/ανοσοθεραπεία και χορηγούνται συνδυασμοί στοχευμένων παραγόντων για βραχύ χρονικό διάστημα και ακολούθως παρακολούθηση.

Οι τρεις βασικές κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD20 στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων, όπως η ριτουξιμάμπη (rituximab) και η ομπινουτουζουμάμπη (obinotuzumab), οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ), ιμπρουτινίβη (ibrutinib), ακαλαμπρουτινίβη (acalabrutinib) και ζανουμπρουτινίβη (zanubrutinib) και οι αναστολείς της B-cell lymphoma (BCL)2 πρωτεΐνης που εμποδίζει τον θάνατο των Β-λεμφοκυττάρων όπως η βενετοκλάξη (venetoclax).

Στην εποχή των νέων παραγόντων, η επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής αποτελεί συχνά δύσκολο έργο που απαιτεί χρόνο, προσοχή στις συνοδές νόσους, στη συνοδό φαρμακευτική αγωγή και συν-αξιολόγηση των προτιμήσεων των ασθενών. Απαραίτητο είναι επίσης να αξιολογούνται οι μεταλλάξεις του γονιδίου p53, οι σωματικές υπερμεταλλάξεις της IgVH περιοχής και ο καρυότυπος που καθορίζουν την πρόγνωση της νόσου και επηρεάζουν το θεραπευτικό πλάνο. Η υποομάδα ασθενών με μεταλλάξεις του γονιδίου p53 αποτελεί την μεγαλύτερη θεραπευτική πρόκληση καθώς εμφανίζει σημαντικά δυσμενέστερη πρόγνωση και ανθεκτικότητα στη θεραπεία.

Οι θεραπείες μπορεί να είναι ορισμένου χρονικού διαστήματος (συνδυασμοί) ή μέχρι προόδου νόσου ανάλογα με το προφίλ του ασθενούς και το θεραπευτικό πλάνο. Πλέον η κλασσική χημειοθεραπεία και η χημειο-ανοσοθεραπεία δεν αποτελούν πρώτη επιλογή για την πλειονότητα των ασθενών ιδιαίτερα για τους υψηλότερου κινδύνου ασθενείς με μεταλλάξεις του p53 .

Οι βασικές θεραπευτικές επιλογές

Βασική επιλογή αποτελεί ο συνδυασμός venetoclax-obinutuzumab συνολικής διάρκειας 12 μηνών ο οποίος έλαβε έγκριση με βάση τη μελέτη φάσης 3 CLL14. Το Obinutuzumab χορηγείται ενδοφλεβίως για 6 κύκλους και το venetoclax από του στόματος για συνολικά 12 μήνες. Παρουσιάστηκαν πρόσφατα τα δεδομένα από την 6ετή παρακολούθηση της μελέτης, το 53% των ασθενών που είχε λάβει τον συνδυασμό αυτόν βρίσκεται ακόμα σε ύφεση και πάνω από το 60% δεν έχει ξεκινήσει δεύτερη γραμμή θεραπείας. Το Obinutuzumab μπορεί επίσης να χορηγηθεί με ΒΤΚ αναστολέα όπως το acalabrutinib (ELEVATE-TN μελέτη φάσης ΙΙΙ). Στο σχήμα αυτό χορηγείται το Obinutuzumab για 7 κύκλους ενώ το acalabrutinib (από του στόματος) χορηγείται μέχρι προόδου νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. H διετής επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου έφτασε το 93% για τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό. Μια αποδεκτή εναλλακτική αποτελεί η χορήγηση του παλαιότερου μονοκλωνικού αντισώματος rituximab σε συνδυασμό με τον ΒΤΚ αναστολέα πρώτης γενιάς ibrutinib (μελέτη Alliance A041202).

Ένας ακόμα πολύ αποτελεσματικός συνδυασμός στοχευμένων θεραπειών, με χορήγηση μόνο από του στόματος, είναι αυτός των BTK αναστολέων με το venetoclax. Στην μελέτη CAPTIVATE οι ασθενείς έλαβαν αρχικά 3 κύκλους ibrutinib και στη συνέχεια για 12 κύκλους συνολικά ibrutinib συν venetoclax. Πλήρεις υφέσεις παρατηρήθηκαν στο 55% των ασθενών ενώ ή 2ετής επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου και συνολική επιβίωση ήταν 95% και 98% αντίστοιχα. Υπάρχουν δεδομένα και για τον αντίστοιχο συνδυασμό με τον BTK αναστολέα δεύτερης γενιάς acalabrutinib.

Άλλη επιλογή, πιθανά για ομάδα ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας, αποτελεί η μονοθεραπεία με έναν από τους BTK αναστολείς. Οι BTK αναστολείς δεύτερης γενιάς, zanubrutinib και acalabrutinib υπερέχουν έναντι του ibrutinib, καθώς έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα αλλά βελτιωμένο προφίλ τοξικότητας. Υπό αξιολόγηση στα πλαίσια κλινικών μελετών βρίσκεται και ο τριπλός συνδυασμός Obinutuzumab- venetoclax με BTK αναστολέα. Στόχος του τριπλού συνδυασμού είναι να χορηγηθεί σχήμα συγκεκριμένης διάρκειας και να αυξηθούν τα ποσοστά βαθιών υφέσεων (απουσία ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου) με μεγάλη διάρκεια. Η μελέτη φάσης 3 AMPLIFY έχει δύο σκέλη, Obinutuzumab-venetoclax-acalabrutinib, έναντι venetoclax-acalabrutinib, και θα απαντήσει τα ερωτήματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του συνδυασμού.

Υποτροπή

Στην υποτροπή της νόσου έλαβε πρόσφατα έγκριση ένας BTK αναστολέας τρίτης γενιάς, η πιρτομπρουτινίβη (pirtobrutinib), με σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ακόμα και σε ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ΒΤΚ αναστολείς προηγούμενης γενιάς. Στο πλαίσιο κλινικών μελετών, σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς αξιολογούνται πλέον και οι κυτταρικές θεραπείες όπως τα CAR-T λεμφοκύτταρα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

Συμπερασματικά, οι γιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ αναφέρουν ότι, οι νεότεροι παράγοντες χορηγούνται πλέον για συγκεκριμένη χρονική διάρκεια σε ασθενείς με ΧΛΛ με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα και άριστες συνολικά εκβάσεις. Θεραπευτικά κενά υπάρχουν ακόμα όσον αφορά το βάθος των ανταποκρίσεων καθώς και τις ομάδες κακού προγνωστικού κινδύνου, ιδιαίτερα εκείνες με τις μεταλλάξεις του p53.