Τα non-Hodgkin λεμφώματα προκύπτουν από 2 διαφορετικά είδη λεμφοκυττάρων, τα Β ή τα Τ λεμφοκύτταρα, και κατηγοριοποιούνται περαιτέρω σε επιθετικές και ηπιότερες μορφές. Τα υψηλής κακοήθειας επιθετικά Β-λεμφώματα αποτελούν το συχνότερο τύπο λεμφωμάτων. Περιλαμβάνουν τα διάχυτα λεμφώματα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL), που αποτελούν μακράν το συχνότερο υπότυπο και θα πρέπει να διαχωρίζονται από άλλους τύπους λεμφωμάτων από μεγάλα Β-κύτταρα, όπως το πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου, και άλλες σπανιότερες οντότητες. Επίσης περιλαμβάνουν και οντότητες με αλληλεπικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά.
Τα τελευταία μάλιστα εντάσσονται πλέον στα υψηλής κακοηθείας επιθετικά Β-λεμφώματα (High grade B cell lymphomas), μια διακριτή γενική κατηγορία. Είναι πάντα απαραίτητη η ιστολογική τεκμηρίωση με βιοψία λεμφαδένα ώστε να τεθεί η σωστή διάγνωση από εξειδικευμένα αιμοπαθολογοανατομικά εργαστήρια.
Ραγδαίες εξελίξεις και θεραπευτικοί συνδυασμοί
Τα τελευταία χρόνια, το θεραπευτικό τοπίο για τα non-Hodgkin λεμφώματα συνολικά αλλά και για τα επιθετικά Β-λεμφώματα εξελίσσεται ραγδαία με πολλές υποσχόμενες νέες θεραπείες. Εισάγονται νέοι και αποτελεσματικότεροι συνδυασμοί στην πρώτη γραμμή, η θεραπεία προσαρμόζεται στη μοριακή υπογραφή του λεμφώματος για τον κάθε ασθενή και έχουμε εγκρίσεις φαρμάκων με νέους μηχανισμούς δράσης μέσω του ανοσοποιητικού για τους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα. Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Δέσποινα Φωτίου (Αιματολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) συνοψίζουν τα νεότερα δεδομένα για την θεραπεία των non-Hodgkin λεμφωμάτων όπως αυτά παρουσιάστηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας.
Το σχήμα R-CHOP (Rituximab, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, doxorubicin) παραμένει πυλώνας για τη θεραπεία του DLBCL, το οποίο τροποποιείται όμως πλέον με βάση το προφίλ του ασθενούς.
Σε ασθενείς με νέα διάγνωση ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου DLBCL πλέον επιλέγεται το σχήμα POLA-R-CHP (Polatuzumab, Rituximab, cyclophosphamide, prednisone, doxorubicin) με βάση τα δεδομένα της τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙΙ POLARIX. Το polatuzumab, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει το CD79b αντιγόνο των λεμφοκυττάρων. H μελέτη ανέδειξε σημαντικό όφελος στην επιβίωση ελεύθερης νόσου (PFS) έναντι του R-CHOP στους ασθενείς με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου όπως υψηλό σκορ IPI, νόσο σταδίου ΙΙΙ και IV και κύτταρο λεμφώματος προερχόμενο από ενεργοποιημένα Β-κύτταρα (ABC). Στους ασθενείς όπου το κύτταρο του λεμφώματος προέρχεται από το βλαστικό κέντρο (GCB) οι οποίοι θεωρούνται λιγότερο υψηλού κινδύνου, το όφελος δεν είναι τόσο ξεκάθαρο.
Οι αναστολείς BTK
Ένας άλλος πολλά υποσχόμενος συνδυασμός με ενθαρρυντικά προκαταρκτικά αποτελέσματα από τις μελέτες φάσης ΙΙΙ που είναι σε εξέλιξη είναι αυτός του συνδυασμού του R-CHOP με τους αναστολείς του BTK, όπως το ibrutinib και το acalabrutinib, οι οποίοι χορηγούνται από του στόματος. Η μελέτη PHOENIX, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, αξιολόγησε τον συνδυασμό R-CHOP με ibrutinib, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς με νέα διάγνωση DLBCL με κύτταρο λεμφώματος που δεν προέρχεται από το βλαστικό κέντρο.
Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν ανέδειξαν όφελος συνολικά. Μια υποομάδα ασθενών που έχει τις μεταθέσεις c-myc και bcl-2 φαίνεται να ωφελείται από τον συνδυασμό. Αντίστοιχα, η μελέτη ESCALADE αξιολογεί τον συνδυασμό R-CHOP με acalabrutinib σε ασθενείς ≤ 65 ετών με νέα διάγνωση DLBCL με κύτταρο μη προερχόμενο από το βλαστικό κέντρο (non-GCB) και τα αποτελέσματα αναμένονται. Οι δύο αυτοί αναστολείς του BTK, έχουν ήδη ένδειξη σε ένα άλλο NHL, το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο. Φαίνεται πλέον ότι έρχονται να βρουν τη θέση τους και στην πρώτη γραμμή θεραπείας, σε συνδυασμό με το σχήμα Rituximab-Bendamustine (BR), το κλασσικό σχήμα χημειο-ανοσοθεραπείας που επιλέγεται σε ασθενείς με νέα διάγνωση λεμφώματος από κύτταρα μανδύα. Συγκεκριμένα, μια μελέτη φάσης Ιb αξιολογεί τον συνδυασμό BR με acalabrutinib με ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Επίσης, το pirtobrutinib, ένας BTK αναστολέας νέας γενιάς, έλαβε πρόσφατα έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα μανδύα που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου ενός BTK αναστολέα. Η έγκριση βασίστηκε στα εντυπωσιακά αποτελέσματα της μελέτης BRUIN.
Η δυσμενέστερη έκβαση των ασθενών με DLBCL με ενεργοποιημένο Β-κύτταρο (ABC) φαίνεται ότι σε ένα βαθμό μπορεί να βελτιωθεί με έναν άλλο συνδυασμό, αυτόν του R-CHOP με lenalidomide (R), έναν ανοσοτροποιητικό παράγοντα που χορηγείται από του στόματος, στην πρώτη γραμμή θεραπείας. Το R2CHOP φαίνεται να είναι ένας καλά ανεκτός συνδυασμός με διαχειρίσιμες παρενέργειες που βελτιώνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου έναντι του R-CHOP.
Η μελέτη ViPOR
Πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκαν δεδομένα και από τη μελέτη ViPOR η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενός συνδυασμού με τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες φαρμάκων, χωρίς χημειοθεραπεία, σε ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζον DLBCL. Ο συνδυασμός περιλαμβάνει τρία φάρμακα από του στόματος: lenalidomide, ibrutinib και venetoclax (έναν αναστολέα της bcl-2 πρωτεΐνης) μαζί με το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του CD20, obinutuzumab, και κορτιζόνη. Παρατηρήθηκαν συνολικές ανταποκρίσεις 70% και πλήρεις υφέσεις στο 50% των ασθενών με διαχειρίσιμο προφίλ ασφαλείας.
Η μεγάλη πρόοδος που έχει παρατηρηθεί τα τελευταία έτη στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα υψηλής κακοηθείας από Β-κύτταρα, οφείλεται κατά κύριο λόγο στην εισαγωγή των νεότερων ανοσοθεραπειών όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα αμφι-ειδικά αντισώματα (bispecific).
Οι εγκρίσεις από το 2018
Τρία διαφορετικά CAR T-cells έχουν λάβει έγκριση από το 2018 και μετά για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό λέμφωμα υψηλής κακοήθειας από Β-κύτταρα (DLBCL, λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, πρωτοπαθές λέμφωμα του μεσοθωρακίου):
- το Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi),
- το Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel, Yescarta) και
- το Tisagenlecleucel (Kymriah).
Η έγκριση αφορά ασθενείς με τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας, με εντυπωσιακά ποσοστά ανταπόκρισης. Ωστόσο, η χορήγησή τους απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με κατάλληλες υποδομές, καθώς οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νευρολογική τοξικότητα, αιματολογική τοξικότητα και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Πλέον το Yescarta και το Kymriah έχουν έγκριση και για ασθενείς με ηπιότερες μορφές NHL, όπως το λεμφοζιδιακό λέμφωμα, που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Υπό μελέτη βρίσκεται επίσης η χορήγηση των CAR-T cells και μετά την πρώτη υποτροπή, σε ασθενείς με επιθετικά λεμφώματα από Β-κύτταρα που είναι χημειο-ανθεκτικοί, δηλαδή δεν ανταποκρίνονται στην πρώτη γραμμή θεραπείας ή υποτροπιάζουν σε σύντομο χρονικό διάστημα. Επιπλέον, ένα άλλο CAR T-cell, το brexucabtagene autoleucel (Tecartus), φαίνεται πως σύντομα θα λάβει έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα μανδύα, καθώς στη μελέτη ZUMA-2 πέτυχε ORR 93%.
Το προφίλ τοξικότητας
Τα αμφι-ειδικά αντισώματα φαίνεται να έχουν βρει τη θέση τους σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL ή λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα. Τα αντισώματα αυτά ονομάζονται αμφι-ειδικά, καθώς προσδένονται αφενός με τα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και αφετέρου με τα κύτταρα του λεμφώματος. Το προφίλ τοξικότητας είναι παρόμοιο με αυτό των CAR-T cells και απαιτείται νοσηλεία σε νοσοκομείο για τις πρώτες χορηγήσεις του φαρμάκου, το οποίο χορηγείται υποδορίως.
Το glofitamab (Columvi), το οποίο στοχεύει το CD3 στα Τ-λεμφοκύτταρα και το CD20 στα Β-λεμφοκύτταρα, έχει λάβει έγκριση για χορήγηση στην 3η γραμμή από το 2021, βάσει των αποτελεσμάτων μιας μελέτης φάσης Ι/ΙΙ όπου παρατηρήθηκαν συνολικές ανταποκρίσεις στο 56% και πλήρεις υφέσεις στο 43% των ασθενών. Το epcoritamab (Tepkinly) (επίσης CD3/CD20) ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας. Τον Ιούνιο του 2024 έλαβε έγκριση και για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λεμφοζιδιακό NHL, μετά από δύο τουλάχιστον γραμμές θεραπείας.
Το θεραπευτικό πεδίο για τους ασθενείς με non-Hodgkin λεμφώματα εξελίσσεται συνεχώς. Οι κυτταρικές θεραπείες που δρουν μέσω του ανοσοποιητικού έχουν εδραιωθεί ήδη για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο ενώ στην πρώτη γραμμή θεραπείας επιλέγονται στοχευμένοι συνδυασμοί φαρμάκων με βάση τη μοριακή υπογραφή των λεμφωμάτων, αυξάνοντας σημαντικά την επιβίωση των ασθενών αυτών.
