Ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί την τέταρτη σε θνητότητα κακοήθεια στην Ευρώπη καθώς ευθύνεται για το 7.4% των θανάτων από καρκίνο. Στα αρχικά στάδιά της, η νόσος δεν προκαλεί συμπτώματα με αποτέλεσμα το 80% των περιπτώσεων να διαγιγνώσκoνται ήδη σε προχωρημένα στάδια. Δυστυχώς, η επίπτωση του καρκίνου του παγκρέατος αυξάνεται κατά ~1% ετησίως τα τελευταία έτη, ενώ η θνητότητα κατά 0.2%. Ενώ όμως η επίπτωση του καρκίνου του παγκρέατος παρουσιάζει αυξητική τάση, η επιβίωση βελτιώνεται σταθερά με τις νέες θεραπευτικές εξελίξεις. Συγκεκριμένα, ενώ η πενταετής επιβίωση ήταν κάτω από 5% τις προηγούμενες δεκαετίες πλέον ανέρχεται στο 12%. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν όλες οι νέες θεραπευτικές επιλογές που έχουν αυξήσει την επιβίωση στην θανατηφόρα αυτή νόσο. Με αφορμή αυτή την ημέρα, οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Αγγελική Ανδρικοπούλου, Μαρία Καπαρέλου, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Καθηγήτρια Επιδημιολογίας και Προληπτικής Ιατρικής) Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας) συνοψίζουν τις σημαντικότερες θεραπευτικές εξελίξεις στην συστηματική θεραπεία αυτής της νόσου.

Η προχωρημένη νόσος

Αρχικά για την προχωρημένη νόσο, την τελευταία δεκαετία ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας είναι η χημειοθεραπεία είτε με οξαλιπλατίνη, 5-φθοριοουρακίλη, ιρινοτεκάνη και λευκοβορίνη (FOLFIRINOX) είτε με γεμσιταβίνη και αμπραξάνη. Νέα δεδομένα από την μελέτη φάσης 3 NAPOLI-3 που ανακοινώθηκε το 2023 προτείνουν την χορήγηση λιποσωμικής ιρινοτεκάνης (Onivyde) έναντι της απλής ιρινοτεκάνης (NALIRIFOX) στην θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου παγκρέατος η οποία παρουσίασε αύξηση τόσο της συνολικής επιβίωσης όσο και του διαστήματος ελεύθερου προόδου νόσου συγκριτικά με την καθιερωμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και αμπραξάνη. Ειδικότερα, η θεραπεία με λιποσωμική ιρινοτεκάνη πέτυχε επιβίωση στα δύο έτη 45.6% έναντι του 19.3% που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη και αμπραξάνη. Το νέο αυτό χημειοθεραπευτικό σκεύασμα έχει εγκριθεί ήδη από το 2015 από τον FDA για ασθενείς που έχουν ήδη λάβει γεμσιταβίνη.

Η θεραπευτική φαρέτρα

Πιο πρόσφατα ένα πλήθος, νέων στοχευμένων θεραπειών έχουν συμπεριληφθεί στην θεραπευτική μας φαρέτρα και έχουν συμβάλλει σημαντικά στη βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης στον καρκίνο παγκρέατος. Οι αναστολείς των PARP πρωτεϊνών (PARP inhibitors) είναι νέα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως ήδη στην θεραπεία του καρκίνου ωοθηκών, του μαστού και του προστάτη. Πλέον, η θεραπεία με ολαπαρίμπη έχει εγκριθεί από τον FDA ήδη από τον Δεκέμβριο του 2019 ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία συντήρησης ασθενών με μεταλλάξεις των BRCA1/2 γονιδίων που δεν παρουσιάζουν πρόοδο νόσου στην χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με πλατίνα. Οι ασθενείς αυτοί αποτελούν το 4-8% των ασθενών με καρκίνο παγκρέατος. Η έγκριση βασίστηκε στην μελέτη POLO που έδειξε όφελος ως προς το διάστημα ελεύθερο υποτροπής νόσου από την λήψη ολαπαρίμπης σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA1/2. Συγκεκριμένα, το μέσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 7.4 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν ολαπαρίμπη έναντι 3.8 μήνες στον υπόλοιπο πληθυσμό. Ωστόσο, από νεότερα δεδομένα φάνηκε πως η θεραπεία αυτή δεν έδειξε όφελος ως προς τη συνολική επιβίωση. Μία μελέτη φάσης 2 έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα και από την θεραπεία συντήρησης με ρουκαπαρίμπη, έναν άλλον αναστολέα PARP πρωτεϊνών, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα παγκρέατος και μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1, BRCA2 και PALB2 του ομόλογου ανασυνδυασμού (NCT03140670). Το μέσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 13.1 μήνες και η μέση συνολική επιβίωση 23.5 μήνες, ενώ άνω του 40% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Αναμένεται σύντομα η έγκριση αυτής της θεραπείας. Με βάση αυτά τα θετικά αποτελέσματα στην υποκατηγορία των ασθενών με μεταλλάξεις BRCA1, BRCA2 και PALB2 στο μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος, έχει σχεδιαστεί η μελέτη ECOG/ACRIN APOLLO trial (EA2192) που εξετάζει την επικουρική θεραπεία με ολαπαρίμπη στον πρώιμο, χειρουργηθέν καρκίνο παγκρέατος.

Ο ρόλος των μοριακών τεστ

Μία πληθώρα νέων στοχευμένων θεραπειών χρησιμοποιούνται πλέον έναντι συγκεκριμένων μεταλλάξεων που μπορούν να ανιχνευθούν με ειδικά μοριακά τεστ στο υλικό της βιοψίας/χειρουργείου. Το 90% των καρκινωμάτων παγκρέατος φέρουν KRAS μεταλλάξεις, αλλά μόνο το 1 με 2% των ασθενών φέρει την μετάλλαξη KRAS G12C. Ένας νέος αναστολέας της μετάλλαξης KRAS G12C, η σοτορασίμπη, που έχει λάβει ήδη έγκριση από το 2021 για τον μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη KRAS G12C, έδειξε πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα στο μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος με την αντίστοιχη μετάλλαξη στην μελέτη CodeBreak 100. Η θεραπεία με σοτορασίμπη έδειξε ανταπόκριση στο 21% των ασθενών και ένα μέσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου στους 4 μήνες. Συνεπώς, ασθενείς που φέρουν την μετάλλαξη μπορούν να επωφεληθούν από την θεραπεία με αυτό το νέο φάρμακο. Ακόμη νεότερα δεδομένα δείχνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα και από την θεραπεία με το νέο αναστολέα της μετάλλαξης KRAS G12C ανταγκρασίμπη με βάση την μελέτη KRYSTAL-1 που φτάνουν το ποσοστό ανταπόκρισης του 33% σε ασθενείς με KRAS G12C-μεταλλαγμένο καρκίνο παγκρέατος. Επίσης, άλλες νέες θεραπείες περιλαμβάνουν τη θεραπεία με τραμετινίμπη και νταμπραφενίμπη σε ασθενείς που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E καθώς και η θεραπεία με λαροτρεκτινίμπη σε ασθενείς με γονιδιακή σύντηξη ΝTRK που είναι πολύ σπάνιες στον καρκίνο του παγκρέατος. Οι μεταλλάξεις BRAF απαντώνται σε <5% των καρκίνων παγκρέατος ενώ οι συντήξεις NTRK αναφέρονται σε συχνότητα <1% στον καρκίνο του παγκρέατος, ωστόσο ανιχνεύονται πιο συχνά σε ασθενείς που δεν φέρουν KRAS μεταλλάξεις. Οι θεραπευτικές αυτές εξελίξεις καθιστούν απαραίτητη την ανάγκη μοριακού ελέγχου σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος ειδικά για τα γονίδια BRCA1/2, αλλά και για τα γονίδια KRAS και KRAS G12C. Σε περίπτωση μη ανεύρεσης μετάλλαξης στο γονίδιο KRAS, ενδείκνυται ο έλεγχος για μεταλλάξεις BRAF και συντήξεις NTRK.

Η ανοσοθεραπεία

Τέλος, αν και τα ποσοστά επιτυχίας της ανοσοθεραπείας είναι υψηλά σε αρκετές συμπαγείς κακοήθειες, στον καρκίνο του παγκρέατος οι περισσότερες μελέτες με ανοσοθεραπεία απέτυχαν να βελτιώσουν την επιβίωση. Αυτό οφείλεται κυρίως στο μικροπεριβάλλον του όγκου και στην χαμηλή διήθηση του από Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, μία υποκατηγορία των ασθενών με καρκίνο παγκρέατος που παρουσιάζουν μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability) που αποτελούν περίπου το 1% των ασθενών ωφελούνται από την ανοσοθεραπεία. Με βάση την μελέτη KEYNOTE-158 η ανοσοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με συμπαγείς κακοήθειες με μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-high/dMMR). Παρόλα αυτά, το ποσοστό ανταπόκρισης στους ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος MSI-high/dMMR ανέρχεται στο 18.2%, που είναι 50% χαμηλότερο από αυτό σε άλλες συμπαγείς κακοήθειες.

Βεβαίως, για την ουσιαστική βελτίωση της πρόγνωσης στον ασθενή με καρκίνο παγκρέατος, καθοριστικό ρόλο έχει η ευαισθητοποίηση του κοινού για τον συχνό αυτό καρκίνο, η πρώιμη διάγνωση και η αντιμετώπιση από εξειδικευμένους χειρουργούς καρκίνου παγκρέατος.