Αν και η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 62 έτη, περίπου το 10% των ασθενών διαγιγνώσκεται πριν από τα 45 έτη. Αυτό σημαίνει ότι ένα μεγάλο μέρος των ασθενών είναι προ εμμηνοπαυσιακές, σε αναπαραγωγική ηλικία και επαγγελματικά ενεργές. Ευτυχώς το 66% των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται σε πρώιμο στάδιο όπου η νόσος περιορίζεται στο μαστό και η πρόγνωση είναι εξαιρετική.

Οι εξελίξεις στο θεραπευτικό τοπίο

Τα τελευταία έτη πολλές εξελίξεις έχουν αλλάξει το θεραπευτικό τοπίο και την πρόγνωση του πρώιμου καρκίνου του μαστού. Οι ιατροί της θεραπευτικής κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Αγγελική Ανδρικοπούλου, Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος - Ογκολόγος), Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Θεραπευτικής-Επιδημιολογίας-Προληπτικής Ιατρικής) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής - Ογκολογίας - Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) συνοψίζουν τις σημαντικότερες εξελίξεις.

Αρχικά πολλές γυναίκες πλέον με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού, δηλαδή με νόσο που εκφράζει τους οιστρογονικούς ή/και τους προγεστερονικούς υποδοχείς, δύνανται να αποφύγουν τη χημειοθεραπεία. Αυτό γίνεται μετά την ευρεία εφαρμογή γονιδιακών πάνελ («γονιδιακών υπογραφών») που μελετούν την έκφραση γονιδίων στον όγκο και έχουν είτε θετικό είτε αρνητικό προγνωστικό ρόλο. Τέτοια πάνελ είναι το Oncotype, το MammaPrint και το Endopredict.

Μετά τις μελέτες TAILORx και RxPONDER η χρήση του Oncotype στις γυναίκες με πρώιμο ορμονοευαίσθητο HER2-αρνητικό καρκίνο του μαστού έχει συμβάλει στην αποφυγή της θεραπείας σε ένα μεγάλο ποσοστό. Ειδικότερα, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού, όγκους έως 5 cm και έως 3 διηθημένους λεμφαδένες (Ν1) με σκορ κάτω από 25 δύνανται να αποφύγουν τη χημειοθεραπεία και να λάβουν μόνο ενδοκρινική θεραπεία.

Αντίστοιχα στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι γυναίκες με όγκους έως 5 cm χωρίς θετικούς λεμφαδένες και σκορ κάτω από 20, μπορούν να αποφύγουν τη χημειοθεραπεία στο μεγαλύτερο ποσοστό και μόνο οι ασθενείς με σκορ πάνω από 20 και με θετικούς λεμφαδένες πρέπει οπωσδήποτε να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία. Το MammaPrint αντίστοιχα είναι ένα άλλο γονιδιακό πάνελ που χρησιμοποιείται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες υψηλού κλινικού ρίσκου. Στις γυναίκες αυτές που φέρουν χαμηλό MammaPrint σκορ, μπορεί να αποφευχθεί η χορήγηση χημειοθεραπείας. Με βάση τις εξελίξεις αυτές το θεραπευτικό πλάνο άλλαξε προς την αποφυγή χημειοθεραπείας στις 30% των ασθενών συγκριτικά με την αρχική εκτίμηση.

Δύο νέα φάρμακα

Για τις γυναίκες υψηλού κλινικού ρίσκου με ορμονοευαίσθητο HER2-αρνητικό καρκίνο του μαστού, δύο νέα φάρμακα στην επικουρική θεραπεία μετά το χειρουργείο έχουν μειώσει ακόμη περισσότερο τον κίνδυνο υποτροπής. Πρόκειται για τους αναστολείς των κυκλινο-εξαρτώμενων κινασών 4 και 6 (CDK4 και CDK6) αμπεμασικλίμπη (abemaciclib) και ριμποσικλίμπη (ribociclib). Η μελέτη MonarchE συνεχίζει ακόμη και στα 5 έτη να δείχνει όφελος από την επικουρική χορήγηση της αμπεμασικλίμπης μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής κατά 32% και αυξάνοντας κατά 7.6% το ποσοστό των ασθενών που δεν έχουν υποτροπιάσει στα 5 έτη. Αντίστοιχα, η μελέτη NATALEE συνεχίζει στα 4 έτη να δείχνει όφελος από την επικουρική χορήγηση της ριμποσικλίμπης. Με βάση τα ανανεωμένα δεδομένα που ανακοινώθηκαν στο φετινό συνέδριο ESMO 2024, η χορήγηση της ριμποσικλίμπης μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 28.5% σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ πρώιμο ορμονοευαίσθητο καρκίνο μαστού. Ακόμη και σε ασθενείς χωρίς θετικούς λεμφαδένες, το όφελος ήταν σημαντικό από τη χορήγηση της ριμποσικλίμπης (απόλυτο όφελος 5.1% στα 4 έτη).

Παράλληλα, νέα φάρμακα που έχουν πλέον έγκριση στην επικουρική θεραπεία είναι οι αναστολείς των PARP πρωτεϊνών. Συγκεκριμένα, περίπου το 5-10% των ασθενών με καρκίνο μαστού φέρουν κληρονομικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2.

Αυτό το ποσοστό αυξάνεται στο 10% στις γυναίκες με διάγνωση κάτω των 35 ετών και αυξάνεται ακόμη περισσότερο σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό, αμφοτερόπλευρο καρκίνο μαστού ή σύγχρονη/μετάχρονη διάγνωση καρκίνου ωοθηκών. Η μελέτη OlympiA έδειξε όφελος από την επικουρική χορήγηση του PARP αναστολέα ολαπαρίμπη (olaparib) σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου ορμονοευαίσθητο και τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2. Συγκεκριμένα, η χορήγηση της ολαπαρίμπης για 1 έτος μειώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 32%.

Περίπου το 20% των ασθενών με καρκίνο του μαστού εμφανίζουν το γονίδιο HER2. Η ύπαρξη αυτού του γονιδίου σε έναν όγκο αποτελεί αυξητικό παράγοντα πολλαπλασιασμού των κυττάρων του καθώς και παράγοντα αυξημένης μεταστατικής ικανότητας. Και γι' αυτές τις ασθενείς, οι εξελίξεις είναι πολλές συγκριτικά με την παλαιότερη κλινική πρακτική. Οι ασθενείς με όγκους μεγέθους μεγαλύτερους από 2cm (Τ2) ή με λεμφαδένες πρέπει να λαμβάνουν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία στοχεύουσα τον HER2 υποδοχέα και μετά να οδηγούνται στο χειρουργείο.

Ο στόχος της εξάλειψης της νόσου

Ο μέγιστος στόχος είναι αυτός της πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης δηλαδή της εξάλειψης της νόσου καθώς οι ασθενείς που το επιτυγχάνουν έχουν και καλύτερη πρόγνωση. Οι ασθενείς με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο μαστού επιτυγχάνουν πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση σε ποσοστό 40-60% με υψηλότερα ποσοστά στις ασθενείς που δεν εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς. Πλέον στην επικουρική θεραπεία των ασθενών που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ανταπόκριση έχει εγκριθεί η επικουρική θεραπεία με ένα συζευγμένο αντίσωμα-φάρμακο, το οποίο περιέχει το HER2-στοχεύον αντίσωμα τραστουζουμάμπη συνδεδεμένο με έναν αναστολέα μικροσωληνίσκων, το DM1. Πρόκειται για την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη που έδειξε συνεχιζόμενο όφελος ως προς την υποτροπή (46%) καθώς μειώνει το ποσοστό των ασθενών που έχουν υποτροπιάσει στα 8.4 έτη από 32.2% σε 19.7%. Συνεπώς, πλέον η καθιερωμένη πρακτική της επικουρικής χορήγησης τραστουζουμάμπης με περτουζουμάμπη για ένα έτος αλλάζει και αντικαθίσταται από την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στις ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει πλήρη ανταπόκριση στην νεοεπικουρική θεραπεία.

Και η πρακτική για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού έχει αλλάξει τα τελευταία έτη. Οι ασθενείς με όγκους >2 cm (Τ2) ή με θετικούς λεμφαδένες λαμβάνουν πλέον νεοεπικουρική χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη. Στο συνέδριο ESMO 2024, ανακοινώθηκαν τα στοιχεία της μελέτης KEYNOTE-522. Ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη με χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 34% αλλά και αύξησε το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης από 51.2% σε 64.8%. Πλέον, η νεοεπικουρική χημειοθεραπεία με ανοσοθεραπεία έχει καθιερωθεί στον τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού. Στις περιπτώσεις εκείνες που έχει επιτευχθεί πλήρης ανταπόκριση της νόσου οι ασθενείς λαμβάνουν άλλους 9 κύκλους ανοσοθεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη επικουρικά. Στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει πλήρης ανταπόκριση, χορηγείται επικουρική χημειοθεραπεία με καπεσιταβίνη για 6 μήνες βάσει της μελέτης CREATE-X. Ωστόσο, ειδική κατηγορία είναι οι ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2 που αποτελούν το 15 - 25% των ασθενών με τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού. Αυτές οι ασθενείς θα λάβουν επικουρική θεραπεία με ολαπαρίμπη βάσει της μελέτης Olympia. Το θεραπευτικό τοπίο του πρώιμου καρκίνου μαστού έχει αλλάξει δραματικά τα τελευταία χρόνια και θα συνεχίσει να αλλάζει με την υιοθέτηση νέων φαρμάκων.